Apoe基因敲除小鼠
賽業(yè)生物《每周一鼠》欄目，每周更新，為大家講解一個(gè)小鼠模型的故事，希望對(duì)大家了解不同的疾病小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Apoe基因敲除小鼠。
背景介紹
Apoe編碼載脂蛋白E，一種與脂質(zhì)顆粒相關(guān)的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)運(yùn)輸乳糜微粒。它其特定的肝臟和外周細(xì)胞受體結(jié)合，對(duì)富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代謝至關(guān)重要。ApoE是極低密度脂蛋白(VLDL) 和高密度脂蛋白(HDL) 的組成部分，參與膽固醇的運(yùn)輸。和人的脂蛋白譜相反，小鼠體內(nèi)HDL較高，而低密度脂蛋白（LDL）含量較低，其膽固醇主要存在于HDL中。該基因的突變會(huì)導(dǎo)致家族性脂蛋白血癥，或III型高血脂蛋白血癥(HLP III)。而動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默癥也與該基因的多態(tài)性密切相關(guān)。
Apoe基因敲除小鼠表型
純合Apoe敲除小鼠缺乏APOE蛋白，小鼠發(fā)育正常，但顯示總血漿膽固醇水平顯著增加和自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化病變。該模型可用于研究APOE在脂質(zhì)代謝、動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)損傷中的作用，以及研究可改變動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的干預(yù)療法。
圖1. 在Apoe基因敲除小鼠中，外周APOE的缺乏導(dǎo)致脂蛋白顆粒的增加[1]
敲除ApoE基因后，膽固醇轉(zhuǎn)而主要分布于VLDL中，其攜帶的大量膽固醇無(wú)法被細(xì)胞表面脂蛋白受體結(jié)合后降解，發(fā)生蓄積導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。研究表明ApoE-/-小鼠可自發(fā)形成高膽固醇血癥（300-500 mg/dL），并在正常飲食條件下發(fā)生顯著的動(dòng)脈粥樣硬化病變。而高脂肪/高膽固醇的致動(dòng)脈粥樣硬化飲食會(huì)使血漿膽固醇水平升高超過(guò)1000 mg/dL，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。ApoE-/-小鼠血漿中三酰甘油水平也比正常小鼠高68%，且不受年齡和性別影響，其高密度脂蛋白只有正常小鼠45%。此類小鼠的病變部位主要發(fā)生于主動(dòng)脈根部、主動(dòng)脈弓、無(wú)名動(dòng)脈、主動(dòng)脈分支及腎動(dòng)脈分叉。正常飲食條件下，早期泡沫細(xì)胞病變可在10周內(nèi)發(fā)生。15周后發(fā)展成動(dòng)脈粥樣硬化病變。20周后演變成晚期纖維病變。高脂肪/高膽固醇飲食可加速這一致病過(guò)程，包括促進(jìn)膽固醇結(jié)晶、壞死核心和鈣化的形成。
研究應(yīng)用
1. 在接觸香煙煙霧和減少危害的背景下研究心血管和呼吸系統(tǒng)疾病
動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性疾病，其中全身性炎癥是動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊堆積的基礎(chǔ)。Apoe−/−小鼠的全身促炎狀態(tài)也使它們成為研究慢性阻塞性肺疾病的良好候選對(duì)象，其特征是肺部炎癥、氣道阻塞和肺氣腫，并與包括吸煙在內(nèi)的心血管疾病有共同的危險(xiǎn)因素。
圖2. 脂質(zhì)失衡、內(nèi)皮功能障礙和全身性炎癥一起決定了Apoe-/-小鼠（和人類）的動(dòng)脈粥樣硬化以及肺部炎癥的發(fā)展。[3]
2. 研究對(duì)心血管功能的影響
動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型和在小鼠體內(nèi)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)測(cè)量的技術(shù)的結(jié)合，可以用來(lái)研究高膽固醇血癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)心血管功能的影響�？捎糜谘芯恳谎趸�、活性氧、衰老和飲食在心血管功能損害小鼠模型中的相互作用。
3. 動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的干預(yù)療法
營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究：使用不同飲食（營(yíng)養(yǎng)程度的不同程度缺失或增加）可導(dǎo)致斑塊形態(tài)的改變或者引起斑塊不穩(wěn)定性。
藥理研究：已知的降低血脂的藥物都會(huì)影響Apoe-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變面積，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化作為炎癥性疾病的興趣也引起了Apoe-/-小鼠模型對(duì)抗炎藥物的動(dòng)脈粥樣硬化研究。
利用Apoe敲除小鼠，我們可以對(duì)脂類代謝、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)中APOE作用的機(jī)理進(jìn)行研究，也可以與很多疾病固有的模型小鼠進(jìn)行雜交，尋找APOE與疾病固有的信號(hào)通路之間有著怎樣的相互作用關(guān)系。因此，在對(duì)疾病病理的探索和相應(yīng)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)上，Apoe基因編輯小鼠都將成為研究者們手中不可或缺的利器。
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參考文獻(xiàn)：
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