每年5月的第一個周二被定為世界哮喘日，其目的是讓人們加強對哮喘病現(xiàn)狀的了解，增強患者及公眾對該疾病的防治和管理。

在今年第23個世界防治哮喘日來臨之際，作為呼吸健康的關注者，瑞沃德希望通過實用的文獻信息分享，加強公眾對呼吸系統(tǒng)疾病的了解程度，關注呼吸健康。

 

//研究背景

過敏性哮喘是一種兒童和成人的慢性、非傳染性疾病，發(fā)病率較高，全球成人患病率為4.3%，全球約有3.34億人患病。哮喘給患者和公共衛(wèi)生帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。

糖皮質(zhì)激素被普遍用作吸入性藥物，以降低病人的死亡率。盡管糖皮質(zhì)激素已被證明具有有效的抗炎和免疫抑制作用，但其耐藥性和其他不良反應限制了其長期使用。

而雙氫青蒿素（DHA）是從傳統(tǒng)中藥青蒿中提取的青蒿素的半合成衍生物，已被證明通過減弱mTOR途徑對Th和Treg細胞功能的相互調(diào)節(jié)來改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的炎癥。美國專利（2012/0015922）證明青蒿素衍生物在治療哮喘和慢性阻塞性肺疾�。–OPD）方面發(fā)揮了關鍵作用。另一份文獻顯示，DHA通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平，抑制卵清蛋白（OVA）誘導的過敏性哮喘小鼠模型的氣道炎癥，并且還抑制NF-kB的活性。然而，DHA在小鼠模型中的抗炎作用的確切機制仍然是未知的。

//文獻來源

來自蘇州大學兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科的研究人員在MedicalL Science Monitor期刊發(fā)表了題為《Dihydroartemisinin Ameliorated Ovalbumin-Induced Asthma in Mice via Regulation of MiR-183C》的論文。研究人員發(fā)現(xiàn)， DHA給藥可減弱OVA誘導的過敏性哮喘小鼠模型的病理反應，而DHA對哮喘的上述治療作用是通過調(diào)節(jié)miR-183C和IL-6/Stat3通路實現(xiàn)的。

DOI: 10.12659/MSM.915399

//研究結果

01

首先，研究人員構建了OVA致敏的BALB/C小鼠哮喘模型。發(fā)現(xiàn)：模型組小鼠相比對照組正常小鼠體重顯著下降，經(jīng)DHA治療后，哮喘小鼠體重顯著恢復。吸入OVA同時也顯著地增加了小鼠的肺/體重比，而上述指數(shù)在經(jīng)DHA治療后同樣得到了下降。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)接受DHA治療的小鼠存活率高于模型組。

接著，研究人員探究了DHA對哮喘炎性細胞浸潤和肺功能的影響。結果發(fā)現(xiàn)：與模型組相比，給藥DHA顯著降低了中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞及這些免疫細胞的數(shù)量。

同時，與模型組相比，DHA治療組小鼠的氣道阻力（RI）顯著降低，動態(tài)順應性（Cdyn）顯著增加。上述這些實驗結果表明，DHA給藥治療可改善OVA誘導的哮喘的嚴重程度，降低炎癥水平，提高肺功能。

  DHA治療改善OVA誘導的哮喘的系統(tǒng)狀況

 02

研究人員通過肺組織切片初步探究了DHA對哮喘炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)：OVA誘導的哮喘模型小鼠多個部位有大量炎癥細胞浸潤，同時粘液分泌增加，而DHA的施用可減輕支氣管周圍和血管周圍炎癥，顯著減少PAS陽性區(qū)域。

有文獻報道Th17細胞與哮喘炎癥相關，Th17細胞與其分泌的細胞因子一起參與眾多生物學過程，在免疫應答、局部炎癥等方面起著重要作用。因此，作者進一步探究了DHA對炎癥細胞因子表達的影響以及Th17細胞是否參與其中。

實驗結果表明：炎癥細胞因子在OVA致敏的哮喘小鼠的BALF中顯著增加，但通過給予DHA治療，上述增加被逆轉。其中，細胞因子IL-17濃度的顯著升高，表明Th17細胞在這一過程中具有特殊的作用。由于經(jīng)DHA處理后，Th17細胞的比例顯著降低。這些結果表明，DHA可降低哮喘炎癥，可能是通過降低Th17細胞的應答發(fā)揮作用。

 DHA治療通過降低BALF中的Th17細胞因子水平和Th17細胞比例來改善肺功能和炎癥

 03

有研究報道，不同的分化誘導條件可能是導致Th17細胞致病性差異的原因，IL-6刺激可以促進Th17細胞的病理作用，Stat3是促進Th17細胞因子產(chǎn)生的重要轉錄因子。因此研究人員進行了進一步探究，評估了DHA對Stat3磷酸化水平和IL-6的蛋白表達量的影響，以及轉錄水平上，DHA對細胞因子表達的影響。最后ELISA檢測了BALF中細胞因子的表達量。結果表明：DHA可能是通過IL6/Stat3通路抑制Th17細胞的應答。

DHA抑制OVA誘導哮喘小鼠中的IL-6/Stat3通路
 

04

最近的研究表明，miR-183C和Foxo1通路與IL-6信號通路相互作用。Foxo1是Th17細胞分化和活化的主要調(diào)節(jié)因子。有報道表明，miR-183C靶向Th17和Treg細胞分化中的所有Foxo轉錄因子。miR-183、miR-96和miR-182之間是協(xié)同表達的模式。

作者據(jù)此進行了進一步的探究，結果表明：在OVA誘導的哮喘小鼠中，miR-183-5p、miR-96-5p和miR-182-5p的轉錄水平顯著升高，但在給予DHA后，這種現(xiàn)象被逆轉。

此外，在OVA致敏的哮喘小鼠中，Rorc、 ilr1的轉錄水平增強，而DHA治療同樣抑制了這種升高，轉錄因子Foxo1的表達水平在轉錄水平和翻譯水平都顯著降低，DHA治療后，該轉錄因子表達得到增強。熒光素酶分析結果顯示，miR-183C抑制Foxo1的轉錄能力，DHA顯著消除了該功能，但miR-183C對突變的Foxo1 3’-UTR沒有影響。總之，F(xiàn)oxo1參與了miR-183C對Th17介導的免疫應答的功能調(diào)節(jié) 。

DHA抑制miR-183C和Foxo1通路的表達
 

//總結

綜上，DHA給藥可減弱OVA誘導的過敏性哮喘模型小鼠的炎癥，提高肺功能，DHA的這種逆轉能力可能依賴于對miR-183C表達的調(diào)控，并繼而影響Foxo1的轉錄活性。而瑞沃德R415小動物呼吸機助力于上述文章肺功能評估。

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