血脂異常是動脈粥樣硬化病變發(fā)生的使動因素，亦可加速動脈粥樣硬化的發(fā)生。動脈粥樣硬化動物模型的構建始于十九世紀Nikolai Anitschkov等人首次用膽固醇喂養(yǎng)兔子。此后包括非人靈長類動物、兔、狗、豬、大/小鼠等多個物種均曾用于構建此類模型，但小鼠最為常用。主要原因包括：
（1）基因工程難度較�。�
（2）妊娠期較短，性價比高；
（3）體積較小，便于飼養(yǎng)；
（4）動脈粥樣硬化病變進展相對較快。

但小鼠和人在動脈粥樣硬化形成過程中也存在一些生理指標的顯著差異。比如，小鼠的心率遠高于人類（小鼠為550–700bpm，人類為60–100bpm）；小鼠的主要脂蛋白是高密度脂蛋白（HDL），而人類的主要脂蛋白是低密度脂蛋白（LDL），這可能與小鼠缺乏膽固醇酯轉移蛋白（CETP）有關。

有學者比較了三種野生型小鼠品系C57BL/6J, BALB/c和C3H動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，這些野生型小鼠品系均給予致動脈粥樣硬化的高脂飲食喂養(yǎng)[1]。結果發(fā)現(xiàn)C57BL/6J最易發(fā)生動脈粥樣硬化。此外，通過對某些脂質代謝相關基因的操作改變脂質分布亦可加速動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。

ApoE敲除小鼠
ApoE -/-小鼠是目前最常用的一種轉基因小鼠品系[2]。作為一種自發(fā)的動脈粥樣硬化模型，其與人的動脈粥樣硬化進程最為相似。ApoE是極低密度脂蛋白(VLDL) 和高密度脂蛋白(HDL) 的組成部分，參與膽固醇的運輸。和人的脂蛋白譜相反，小鼠體內(nèi)HDL較高，而低密度脂蛋白（LDL）含量較低，其膽固醇主要存在于HDL中。敲除ApoE基因后，膽固醇轉而主要分布于VLDL中，其攜帶的大量膽固醇無法被細胞表面脂蛋白受體結合后降解，發(fā)生蓄積導致動脈粥樣硬化。研究表明ApoE -/-小鼠可自發(fā)形成高膽固醇血癥（300-500 mg/dL），并在正常飲食條件下發(fā)生顯著的動脈粥樣硬化病變。而高脂肪/高膽固醇的致動脈粥樣硬化飲食會使血漿膽固醇水平升高超過1000 mg/dL，加速動脈粥樣硬化進程[3]。ApoE -/-小鼠血漿中三酰甘油水平也比正常小鼠高68%，且不受年齡和性別影響，其高密度脂蛋白只有正常小鼠45%[4]。此類小鼠的病變部位主要發(fā)生于主動脈根部、主動脈弓、無名動脈、主動脈分支及腎動脈分叉。正常飲食條件下，早期泡沫細胞病變可在10周內(nèi)發(fā)生。15周后發(fā)展成動脈粥樣硬化病變。20周后演變成晚期纖維病變。高脂肪/高膽固醇飲食可加速這一致病過程，包括促進膽固醇結晶、壞死核心和鈣化的形成。

Ldlr敲除小鼠
低密度脂蛋白受體轉基因（Ldlr-/-）小鼠是目前常用的另一種動脈粥樣硬化動物模型[5]。該模型的優(yōu)點是敲除LDL受體（LDLR）除了影響脂蛋白的攝取和清除外，沒有其他附加效應。最重要的一點是正常飲食條件下，Ldlr-/-鼠沒有明顯的高脂血癥，只出現(xiàn)輕微的動脈粥樣硬化病變。然而，在高脂肪/高膽固醇飼料誘導后，該小鼠可在12周后時即出現(xiàn)主動脈廣泛的內(nèi)膜增厚，內(nèi)膜表面60%-80%蘇丹染色呈陽性；20周時出現(xiàn)明顯的高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化病變。因此，不同于ApoE -/-小鼠，研究者可在任何給定時間點對不同月齡的Ldlr-/-小鼠啟動高脂肪/高膽固醇飲食，構建致動脈粥樣硬化的環(huán)境暴露。

其它動脈粥樣硬化小鼠模型
此外，也有學者同時靶向兩個血脂代謝相關基因構建共敲除小鼠模型。比如，Ldlr-/-小鼠與載脂蛋白B相關基因敲除小鼠交配得到的后代即使正常飲食條件下也表現(xiàn)出高膽固醇血癥（300 mg/dL）及廣泛的動脈粥樣硬化病變[6, 7]。ApoE*3 Leiden小鼠表達對LDLR親和力較低的人ApoE3變體，導致動脈粥樣硬化病變的發(fā)生[8, 9]。低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E雙突變小鼠（ApoE -/-/Ldlr-/-）比ApoE -/-小鼠表現(xiàn)出更嚴重的高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化病變[10]。由于小鼠不表達降低HDL的CETP，因此，也有學者利用表達人CETP的轉基因小鼠與Ldlr-/-[11]、人ApoB-100[12]或ApoE*3 Leiden小鼠[13]交配的后代鼠構建動脈粥樣硬化模型。前蛋白轉化酶枯草桿菌素/ kexin 9型（PCSK9）通過降解肝臟中的LDLR提高血漿LDL膽固醇水平[14]。研究表明腺相關病毒（AAV）介導的PCSK9過表達在高脂飲食條件下可于相對早期時間點（12周）誘導出高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化，而無需基因操作[15, 16]。高密度脂蛋白受體SR-BI（清道夫受體B類，I型）和ApoE基因雙敲純合子突變小鼠（SR-BI KO/ApoeR61（h/h）即使在低脂飲食喂養(yǎng)條件下也表現(xiàn)出與人類冠心病共有的一系列病理學特征，如高膽固醇血癥、心肌梗死、心功能不全（心臟增大、左室射血分數(shù)降低、心電圖異常）和早死（平均6周齡）[17, 18]。
 

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