阿爾茨海默病的發(fā)病形式


AD 一般以兩種形式發(fā)生，一種是由遺傳決定的早發(fā)形式，另一種是非遺傳的晚發(fā)形式。

1、家族性 AD

家族性 AD 是一種常染色體顯性遺傳疾病，編碼淀粉樣肽前體蛋白 (APP)、早老素 1 (PSEN1) 和早老素 2 (PSEN2) 的基因突變會導(dǎo)致家族性 AD。其中，PSEN1 基因突變是大多數(shù)家族性疾病的原因。家族性 AD 患者的發(fā)病年齡小于 65 歲。

 

2、遲發(fā)性 AD

遲發(fā)性 AD 占所有 AD 病例的 95％ 以上，發(fā)病率隨年齡的增加而增大，目前被認(rèn)為是老年性癡呆的最常見形式。研究表明：年齡較大，動脈粥樣硬化，2 型糖尿病，神經(jīng)創(chuàng)傷和感染以及炎癥都是遲發(fā)性 AD 的危險(xiǎn)因素。因此，遲發(fā)性 AD 可能是由遺傳風(fēng)險(xiǎn) (載脂蛋白 Eε4 等位基因) 和環(huán)境因素 (毒素、細(xì)菌、真菌和病毒病原體等) 之間復(fù)雜的相互作用所驅(qū)動。

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制
 

AD 的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，涉及多條分子信號通路。目前，關(guān)于 AD 發(fā)病機(jī)制尚無權(quán)威解釋，比較主流的看法有如下幾種:

 

1、β 淀粉樣蛋白 (Aβ) 學(xué)說

Aβ 毒性假說是目前 AD 致病機(jī)制中占主導(dǎo)地位的學(xué)說。細(xì)胞外的 Aβ 異常沉積形成神經(jīng)衰老斑塊。Aβ 纖維沉積的危害主要有如下幾個(gè)方面：1) 引起神經(jīng)元反應(yīng)性活性氧 (ROS) 增高，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；2) 引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬行為，導(dǎo)致炎癥因子釋放異常，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。

 

2、Tau 蛋白過度磷酸化學(xué)說

Tau 蛋白是細(xì)胞骨架的正常成分，細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的 Tau 蛋白異常聚集形成神經(jīng)元纖維結(jié)，從而使微管扭曲變性不能正常輸送營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元末端的樹突和軸突發(fā)生營養(yǎng)不良性萎縮。Tau 蛋白的積累是家族性和遲發(fā)性 AD 患者腦組織中觀察到的病理學(xué)特征。

 

3、膽堿能學(xué)說

 

膽堿能可以調(diào)節(jié)大腦皮層和海馬體中神經(jīng)生長因子的合成與釋放。AD 病變過程中，位于基底前腦的膽堿能神經(jīng)元嚴(yán)重丟失，造成乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 活性降低，乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的異常，出現(xiàn)中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致記憶力和注意力缺陷，被認(rèn)為是 AD 的重要病因。

阿爾茨海默病的藥物治療



目前 AD 的治療方法主要有物理、藥物及精神治療法。雖然目前仍未有治療 AD 的特效藥物。但臨床數(shù)據(jù)表明，一些藥物對預(yù)防及治療 AD 具有顯著的效果。

1、乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEIs)

 

AChEIs 可以抑制乙酰膽堿酯酶 (AChE) 分解乙酰膽堿 (ACh)，提升突觸間的 ACh 濃度，恢復(fù) ACh 的正常水平。目前常用于改善 AD 認(rèn)知障礙的 AChEIs 有他克林 (Tacrine)、多奈哌齊 (Donepezil)、卡巴拉汀 (Rivastigmine)、石杉堿甲 (Huperzine A) 和加蘭他敏 (Galanthamine)。

 

2、興奮性氨基酸受體拮抗劑

 

鹽酸美金剛 (Memantine hydrochloride) 是一種非競爭性的  NMDA 受體拮抗劑，在谷氨酸慢性刺激的情況下，可保護(hù)細(xì)胞免受興奮性毒性物質(zhì)的損害，但不會影響 NMDA 受體生理活性。鹽酸美金剛是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療中重度癡呆的藥物。

 

相關(guān)產(chǎn)品及其作用機(jī)制

Galanthamine

有效的 AChE 抑制劑，IC50 值為 500 nM，可用于研究阿爾茨海默病。

Xanomeline oxalate

有效的、選擇性毒蕈堿受體激動劑 (SMRA)，可刺激體內(nèi)的磷酸肌醇水解，可用于阿爾茨海默病的研究。

Tacrine hydrochloride

AChE 和丁酰膽堿酯酶 (BChE) 的有效抑制劑，IC50 值分別為 31 nM 和 25.6 nM 。也是 NMDAR 的抑制劑， IC50 值為 26 μM，可用于研究阿爾茨海默癥。

Colivelin TFA

能透過血腦屏障的神經(jīng)保護(hù)肽，是 STAT3 的有效激活劑�？梢砸种粕窠�(jīng)元死亡，在神經(jīng)退行性疾病中顯示出長期有利的影響。

Donepezil

AChE 抑制劑，對牛 AChE 和人 AChE 的 IC50 分別為 8.12 nM 和 11.6 nM。

Rivastigmine

具有口服活性的，有效的 ChE 抑制劑，可抑制 BChE 和 AChE。

Huperzine A

可逆的 AChE 抑制劑，在中國被廣泛的運(yùn)用于阿爾茨海默病的研究。

Memantine hydrochloride

溫和的 NMDA 受體非競爭性拮抗劑, 能夠抑制 CYP2B6 和 CYP2D6。

 

縮寫：

AD：Alzheimer's disease

APP：Amyloidprecursor protein

PSEN1：Presenilin-1

PSEN2：Presenilin-2

Aβ：Amyloid β-peptide

ROS：Reactive oxygen species

ChAT：Choline acetyltransferase

AChEIs：Acetylcholinesterase inhibitors

AChE：Acetylcholinesterase

ACh：Acetylcholine

NMDA：N-methyl-D-aspartate

 

參考文獻(xiàn)

1. Bondi MW, et, al. Alzheimer's Disease: Past, Present, and Future. J Int Neuropsychol Soc. 2017 Oct; 23(9-10): 818-831. 
2. Walker LC, et, al. Prion-like mechanisms in Alzheimer disease. Handb Clin Neurol. 2018; 153: 303-319.