在血漿中存在著多種水解酶，倘若待研究的化合物對(duì)這些酶中的-種具有親和力，并且在合適的位置上具有可被水解的基團(tuán)，那么該化合物在血漿中就能被分解，從而影響生物測(cè)試結(jié)論的準(zhǔn)確性或者使其在體內(nèi)達(dá)不到有效的治療濃度。進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化來(lái)提高化合物的血漿穩(wěn)定性有助于改善化合物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。在藥物研發(fā)中，測(cè)定某個(gè)化合物在大鼠血漿中的穩(wěn)定性以及血漿蛋白結(jié)合率，可以為該化合物的臨床藥物開(kāi)發(fā)研究提供依據(jù)并建立出相應(yīng)檢測(cè)方法。

一些含有特定官能團(tuán)的化合物在血液中易分解，這些官能團(tuán)主要有酯基、酰胺、內(nèi)酯、氨基甲酸酯、內(nèi)酰胺、磺酰胺以及肽類結(jié)構(gòu)等。而不穩(wěn)定的化合物常常具有較高的清除率和較短的半衰期，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)不佳。如果在新藥研發(fā)過(guò)程中只關(guān)注化合物的肝代謝穩(wěn)定性而忽視其血漿穩(wěn)定性，就可能無(wú)法有效地解決化合物的體內(nèi)穩(wěn)定性問(wèn)題。通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化，對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾提高化合物的血漿穩(wěn)定性、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間、增加體內(nèi)的暴露量、降低化合物的清除率、提高生物利用度，進(jìn)而改善其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)對(duì)于藥物研發(fā)十分必要。美迪西提供血漿蛋白結(jié)合率、全血/血漿穩(wěn)定性、肝微粒體代謝試驗(yàn)、代謝表型研究、CYP450誘導(dǎo)試驗(yàn)、CYP450抑制試驗(yàn)、藥物-藥物相互作用等的研究，來(lái)幫助客戶進(jìn)行藥物研發(fā)。

血漿穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物能否成藥的重要因素之一。如有研究者對(duì)具有潛在抗腫瘤活性的短肽類蛋白酶體抑制劑進(jìn)行小鼠血漿和全血中的穩(wěn)定性考察，為待研究的化合物1和2的進(jìn)一步成藥性研究提供參考。該研究者取小鼠空白血漿和全血，加入一定濃度的1和2溶液，37℃孵育不同時(shí)間后取樣，采用LC-MS/MS測(cè)定化合物在血漿和全血中的剩余藥量，分別計(jì)算化合物在小鼠全血和血漿中的半衰期與降解速率^[1]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物在小鼠血漿和全血中的線性范圍為70.0～5600.0ng•mL^-1，定量下限(LLOQ)為70.0ng•mL^-1。日內(nèi)、日間變異系數(shù)(RSD)均小于10％，符合生物樣品的分析要求�；�合物與血漿和全血孵育不同時(shí)間后，全血藥物濃度低于同時(shí)間血漿藥物濃度，化合物1和2在全血中的半衰期分別為2.98h和1.85h，而在血漿中的半衰期分別為7.26h和4.76h。該研究發(fā)現(xiàn)化合物1和2在小鼠血漿中的穩(wěn)定性高于其在全血中的穩(wěn)定性，且化合物1在小鼠血漿和全血中的穩(wěn)定性高于化合物2。

還有研究者以高效液相為檢測(cè)手段，采用超濾法考察二氫齊墩果酸與大鼠血漿蛋白的結(jié)合情況^[2]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二氫齊墩果酸在大鼠血漿中質(zhì)量濃度為1~20μg/ml時(shí)，血漿穩(wěn)定性好，大鼠血漿蛋白結(jié)合率較高且無(wú)濃度依賴性。該研究建立的超濾法能夠滿足血漿蛋白結(jié)合率測(cè)定的要求，建立的高效液相檢測(cè)方法滿足二氫齊墩果酸的體外試驗(yàn)檢測(cè)。

總之在藥物研發(fā)的初期階段，對(duì)先導(dǎo)化合物的血漿穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估，盡早發(fā)現(xiàn)潛在的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)并對(duì)其進(jìn)行必要的結(jié)構(gòu)修飾，或者挑選穩(wěn)定性更佳的先導(dǎo)化合物開(kāi)展進(jìn)一步的藥理活性和代謝性質(zhì)的優(yōu)化對(duì)于藥物研發(fā)至關(guān)重要。

[1]LC-MS/MS研究新型擬肽類蛋白酶體抑制劑在血漿和全血中的穩(wěn)定性[J].
[2]高效液相色譜法研究二氫齊墩果酸的血漿穩(wěn)定性與蛋白結(jié)合率[J].