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上一期我們介紹了神經退行性疾病的概念和主要分類，錯過的同學可以戳這里回顧。4月11日是“世界帕金森病日”，這期我們就來了解神經退行性疾病（NDD）中的“二當家”——帕金森綜合癥。

 

01 帕金森病的發(fā)現(xiàn)

1817年，英國內科醫(yī)生詹姆斯-帕金森首先發(fā)現(xiàn)該疾病并對病癥進行了詳細描述，4月11日正是這位偉大醫(yī)生的生日。不過和其他NDD一樣，盡管發(fā)現(xiàn)很早，但目前并沒有針對病因的藥物或者治療方法，只能緩解癥狀。

圖1. 先驅：詹姆斯-帕金森[1, 2]

 

02 帕金森病的主要癥狀
 

● 運動障礙方面，最為人們熟知的就是抖動了，準確地說應該是非自主性震顫（Involuntary Tremors），也就是無意識情況下的抖動，和我們平常得意時抖腿截然不同。

 

● 另一個重要的特征就是平衡能力的減弱，雖然小腦損傷也會導致類似的現(xiàn)象，但帕金森病中并沒有小腦的病變；平衡能力減弱后為了維持動作平衡，患者的動作幅度和速度必然會隨之降低，因此也體現(xiàn)出走路或者其他動作的遲緩。

 

● 此外，10%左右的患者會出現(xiàn)動作僵硬（Stiffness），這會影響到患者的書寫能力，同一行字不自覺地越寫越小也可以作為PD臨床的參考依據。

 

● 在疾病進展過程中，語言功能和吞咽功能也會受到影響。

 

發(fā)生上述癥狀時，病情基本已經進入了中期以后。但是由于PD的大多數(shù)癥狀屬于老年病范疇，因此早期輕微的癥狀很容易被家人或者朋友當做自然衰老而忽略，患者自身更加不會意識到這些早期現(xiàn)象背后所隱藏的問題，容易歸因于疲勞或者缺少運動。有研究人員發(fā)現(xiàn)如果一個人的眨眼頻率過低（5-10次/分鐘，正常人的眨眼頻率一般為12-20次/分鐘）且眨眼幅度很小，可以作為PD發(fā)生的預警；面部表情僵硬也是很重要的參考，所以說太不茍言笑的人可能并非不解風情，而是可憐的帕金森患者（手動狗頭）。總體而言，在早期，動作緩慢是比抖動更值得注意的，但這也是最容易忽略的。但好在帕金森早期動作緩慢的癥狀并非兩側同時同步發(fā)生，因此，在臨床上，醫(yī)生可以通過比較兩只手反復快速握拳的速度，快速抬起-放下的速度等方法進行簡單檢測，如果沒有肌肉問題或者外傷的話，兩側運動速率明顯不同步，那就基本是PD沒跑了。（當然還要通過其他檢測手段排除其他神經疾病才行，但鑒于PD的發(fā)病率遠高于其他神經疾病，所以大概率就是PD了）
 

圖2. 帕金森病的主要癥狀[2,3]

 

03 帕金森病發(fā)病率
 

前文已經提到帕金森病的發(fā)病率位居神經退行性疾病的第二位，全球綜合發(fā)病率為0.1~0.2%，但考慮到早發(fā)型PD的發(fā)病率是極低的，50歲以后發(fā)病率開始急劇上升，從50-54歲的0.4%提高到80歲以上的4%，因此患者數(shù)量巨大。此外男性的發(fā)病率高于女性1.5倍左右。有研究發(fā)現(xiàn)白人的PD發(fā)病率要高于黑種人和黃種人。多項研究還指出PD的發(fā)病率正在逐年上升，而且這種上升并不只有老齡化的原因，生活習慣的改變和環(huán)境污染也很可能在其中扮演著重要的角色。
 

圖3. 帕金森病發(fā)病率[8, 9]

 

04 帕金森病病程發(fā)展
 

PD的標志性病理特征就是大腦黑質的多巴胺神經元死亡，但這種現(xiàn)象并非隨時都能得到檢測，而且也沒有必要出現(xiàn)一點征兆就去做昂貴的PET檢測。

 

按照一般神經退行性或類似疾病的發(fā)病特點，PD大致可以分成4個階段：
 

● 第一個階段是危險因素暴露期（Risk phase），除了沒有病理表型外，生理狀態(tài)也和正常人沒有區(qū)別。該時期潛在的PD患者可能本身存在PD相關基因的遺傳風險，也可能長期暴露于存在誘導PD的化學環(huán)境中。但這個階段只能說提高了人們患PD的可能，并不一定會讓人們后來患上PD。

 

● 第二階段是臨床前階段（Preclinical phase），這個階段神經退行性病變已經開始，但是由于并不嚴重，因此不會出現(xiàn)任何癥狀。不過在這個時期如果對腦脊液或者腦組織進行生化或者影像檢測是有可能看到一些PD相關病理特征，但要下定論未來會發(fā)展成PD也并非十拿九穩(wěn)，這個時間窗最早可以早到PD確診的20年前，理論上是最理想的干預時期，不過現(xiàn)在缺少決定性的標志物或者檢測手段，吃錯藥就麻煩了。

 

● 第三階段是PD前驅期（Prodromal phase）了，這個時期輕度到中度神經退行性病變癥狀會大量出現(xiàn)，但很多并非直接表現(xiàn)在運動障礙上（即便有運動障礙，也很輕微），而是一些如REM睡眠問題、嗅覺障礙、抑郁等癥狀，但是這個時期也是結合現(xiàn)有手段和方法最有效的檢測時期，這個時期的時間窗一般在確診前的10年左右。

 

● 第四個階段就是確診階段（Clinical phase）了，此時大量前文所述癥狀出現(xiàn)，黑質致密區(qū)神經元也大量死亡，病情進展加速。
 

圖4. PD發(fā)展的四個階段[10]

 

05 帕金森病風險因素
 

那么在確診前期，也就是運動障礙沒有特別明顯的時期，有哪些因素會影響到后續(xù)的發(fā)病呢？

 

首先，性別肯定是有關的，做男人太難了。然后就是生活習慣方面，一些提神的玩意兒貌似都可以對PD有一定的抑制作用，咖啡自不用說，有研究發(fā)現(xiàn)吸煙居然可以抑制PD，這就讓煙民們多了一個不戒煙的理由；此外，如果生活工作環(huán)境與殺蟲劑等類似化學試劑相關，而且防護不到位的話，也會提高PD發(fā)病的可能；如果發(fā)現(xiàn)抑郁，尿失禁，*起障礙，低血壓，便秘，嗅覺異常等，也是要提高警覺的；如果親人中有PD患者或者自己進行過基因檢測發(fā)現(xiàn)PD相關基因異常的話，那就危險了；其他的就是一些由醫(yī)生和醫(yī)院才能操作的檢測方式了，雖然這些檢測方法大多價格不菲，但也是最靠譜的，值得注意的是如果多導圖睡眠監(jiān)測異常，那各位就得非常小心了！
 

圖5. 帕金森病風險因素[9]

 

06 PD的治療發(fā)展進程
 

任何疾病的治療方案都是逐步發(fā)展的。最開始，帕金森醫(yī)生發(fā)現(xiàn)PD時也只是發(fā)現(xiàn)了癥狀，并沒有找到可靠的治療手段。接下來就是通過解剖發(fā)現(xiàn)大腦黑質中的病變是導致PD發(fā)病的元兇。進入20世紀后，致病蛋白聚集而成的路易小體被發(fā)現(xiàn)了；二戰(zhàn)之后發(fā)現(xiàn)多巴胺的缺失是關鍵因素。人們首先想到的治療方案是缺啥補啥，于是多巴胺類似物便開始應用于PD治療，首先就是靜脈注射左旋多巴胺（levodopa或L-DAPA）對PD進行治療，后來藥劑的發(fā)展可以讓病患通過口服L-DAPA而方便病患自行治療；70年代左右脫水嗎啡(apomorphine)作為多巴胺激動劑也參與了對抗PD的戰(zhàn)爭；到了80年代，為了加強L-DAPA的效果，開始聯(lián)合用藥，用于抑制降解多巴胺的單胺氧化酶抑制劑（如selegiline ）和兒茶酚—氧位—甲基轉移酶抑制劑（COMT，如tolcapone）也進入了臨床實驗。這些以加強多巴胺功能為核心目的的藥物有成功也有失敗，雖然都無法逆轉疾病，但通過對它們的研究極大地加深了我們對多巴胺這種重要神經遞質的理解。

 

當然，這些藥物的共同不足就是在使用一段時間后效果會大大降低，而且很多都具有明顯的副作用，畢竟腦子里的神經遞質可不是能隨意改變的。因此人們又針對路易小體和構成路易小體的α突觸核蛋白（α-synuclein）的開發(fā)了各種治療方案，思路主要有三條：1. 免疫治療阻斷突觸和蛋白擴散；2. 抑制突觸核蛋白聚集；3. 增加突觸核蛋白降解清除。是不是聽著非常熟悉啊，這和AD中針對Aβ的套路是一樣的，結果也是大同小異，除了失敗就是在前往失敗的路上，當然希望正在臨床的藥物試驗結果能打破這一局面。

 

基因治療概念很早就有，主要是通過滅活病毒載體包裝神經營養(yǎng)因子或者其他重要蛋白基因，其表達相應的蛋白來促進多巴胺合成的恢復，并調控多巴胺的代謝，如膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（GDNF和Neurturin），但動物實驗中的良好效果在臨床試驗中卻無法很好地重復。即便類似方案在非人靈長類動物模型中有效，但一用到人身上就完蛋。結果又是老調重彈，解釋為人的臨床病例已到晚期，神仙也救不了。不過還是有不同方案的基因療法前赴后繼地在嘗試中。

 

總之，目前被FDA批準的PD藥物還是集中在對多巴胺功能的調節(jié)上，而且，由于帕金森癥大多數(shù)情況下除了有運動為主的癥狀以外，其他由帕金森病引起的神經問題也不能忽視，也有部分非針對PD的藥物被用來緩解癥狀。

 

PD的治療中有一種特殊的深度腦刺激（eep Brain Stimulation, DBS）療法，這種方法其實在90年代就已經提出，是相當硬核的治療方案。該方法是在腦中插入電極，刺激相應腦區(qū)的活動，達到緩解癥狀的效果，但這種方法只對特定的PD病患有效，而且在腦子里插入異物想想也挺瘆得慌的，所以不到萬不得已不會選擇這種療法。但隨著技術的發(fā)展，這種治療方案的效果會逐漸變好，入侵程度在逐漸減小，因此正在逐步被病患所接受。不過其費用仍然相對高昂，效果也僅限于改善癥狀，療效也會隨著病程的發(fā)展而逐漸喪失，所以開發(fā)出針對病因的藥物和療法仍然是PD治療的首要任務（但連耗資遠超PD的AD的病因及治療方案都沒找到，PD看樣子還得等等）。

圖6. 帕金森病的治療發(fā)展進程[11]

 

好了，關于PD的癥狀、流行病學、診斷和主要治療方法就講到這里，明天下午我們將著重介紹關于PD疾病研究中最為“樸實無華且枯燥”的機理部分，帶你“尋找造成PD的兇手，重現(xiàn)案發(fā)過程”！

 

往期回顧

賽業(yè)神經科學云課堂第一期：無藥可救的神經退行性疾病