世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2040年，神經(jīng)退行性疾病將會取代癌癥，成為人類第二大致死疾病。然而目前世界范圍內(nèi)還沒有任何一種藥物能夠有效治療神經(jīng)退行性疾病。

 

老齡化時(shí)代不可忽視的疾�。荷窠�(jīng)退行性疾病

 

神經(jīng)退行性疾病（Neurodegenerative Disease, NDD）是一類發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)中，造成神經(jīng)元及其附屬樹突、軸突和突觸，以及遍布神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生損傷或者功能失常的疾病。神經(jīng)退行性疾病和很多疾病一樣，在發(fā)病之前會有一段潛伏期，但由于此時(shí)身體組織發(fā)生的病理改變較小或代償效應(yīng)而往往不易被發(fā)覺。由于人類神經(jīng)系統(tǒng)幾乎不可再生，病情的加重是不可逆的。如果NDD發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中（事實(shí)上大部分NDD就是中樞系統(tǒng)疾�。�，那么隨著疾病的發(fā)展，其他與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)或無關(guān)的病癥會相繼發(fā)生，最終導(dǎo)致患者死亡。其實(shí)即使在沒有其他類型疾病并發(fā)的情況下，僅僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)NDD的發(fā)展也會使患者死亡。

 

神經(jīng)元丟失和突觸受損是NDD的重要特征。與普通衰老造成的正常神經(jīng)功能緩慢降低不同，NDD中神經(jīng)死亡和失能的速度極快。很多NDD都有非正常蛋白或者肽段（如Aβ，tau，α-synuclein等）聚集現(xiàn)象的發(fā)生，但這種非正常蛋白聚集和疾病是否存在因果關(guān)系至今仍然充滿爭議。但無論如何，在沒有找到更好的靶點(diǎn)之前，抑制這些有害蛋白的產(chǎn)生和聚集仍然是NDD藥物開發(fā)最重要的方向。
 

圖1. 主要神經(jīng)退行性疾病及其損傷腦區(qū)[1]

 

遺傳和基因改變是很多NDD的危險(xiǎn)因素，環(huán)境中的物理、化學(xué)和生物刺激（如外傷，某些殺蟲劑和感染）也會提高NDD的發(fā)病率。除此以外，目前與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)性最緊密的就是年齡了。隨著人類醫(yī)療科技水平的進(jìn)步和生育率的降低，全球已經(jīng)不可避免地進(jìn)入了老齡化時(shí)代，神經(jīng)退行性疾病的危害也逐漸顯現(xiàn)出來。要知道，人類的平均壽命從不到30歲，到現(xiàn)在的70歲以上，只用了短短200多年的時(shí)間，這在自然進(jìn)化的時(shí)間維度上看幾乎就是一瞬間。顯然，上帝沒有準(zhǔn)備預(yù)案，并沒有設(shè)計(jì)出與這么長壽命相匹配的人類身體構(gòu)造，這也讓很多在200多年前罕見的疾病如癌癥和神經(jīng)退行性疾病取代眾多傳染性疾病，從而登上了疾病舞臺的中心。
 

圖2. 人類壽命迅速增加[2]

 

神經(jīng)退行性疾病藥物開發(fā)艱巨

 

令人沮喪的是，現(xiàn)今幾乎所有的神經(jīng)退行性疾病都沒有有效的治療手段，治愈暫且不提，緩解癥狀的手段方面也乏善可陳。與已經(jīng)可以控制成慢性病的心血管疾病和治療方式近年來突飛猛進(jìn)的腫瘤相比，各種假說都沒有辦法很好地詮釋神經(jīng)退行性疾病的病因，用一敗涂地形容該領(lǐng)域的臨床研究也不為過。以此類疾病中發(fā)病率最高的阿爾茨海默癥為例，其藥物開發(fā)成藥率不足1/200，低到讓科研單位和藥企懷疑人生（與丙肝2%的成藥率和制藥行業(yè)平均4.1%的成藥率相比，簡直慘不忍睹），以至于存在30年的Aβ致病假說都開始立足不穩(wěn)，備受質(zhì)疑，不過目前也沒有更好的假說出現(xiàn)，只能湊合著繼續(xù)用。

圖3. 阿爾茨海默癥藥物開發(fā)成藥率低[3]

 

年齡增長造成神經(jīng)退行性疾病高發(fā)

 

與NDD最相關(guān)的因素就是年齡了，從圖3我們可以看到無論是阿爾茨海默癥（AD），帕金森（PD）還是漸凍癥（ALS），其發(fā)病率都與年齡有著顯著的相關(guān)性。年齡的增長會使生命體發(fā)生九種不利的改變：

1. 基因組不穩(wěn)定性增加（genomic instability）

2. 端�？s短（telomere attrition）

3. 表觀遺傳學(xué)改變（epigenetic alterations）

4. 蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失（loss of proteostasis）

5. 營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient sensing）

6. 線粒體功能異常（mitochondrial dysfunction）

7. 細(xì)胞間信息傳遞改變（altered intercellular communication）

8. 干細(xì)胞枯竭（stem cell exhaustion）

9. 細(xì)胞衰老（cellular senescence）

 

這些改變會導(dǎo)致神經(jīng)元之間連接的突觸逐漸丟失，以及神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，以及最后造成神經(jīng)元的死亡。在發(fā)生退行性病變的組織細(xì)胞中基本都能觀察到上述現(xiàn)象，只不過發(fā)生的時(shí)間順序和強(qiáng)弱有所差別。

圖4. AD/PD/ALS發(fā)病率及衰老的標(biāo)志[4]

 

神經(jīng)退行性疾病分類

 

NDD往往伴有多種神經(jīng)并發(fā)癥，在分類上具有一定的困難，相互之間往往很難做到?jīng)芪挤置�。比如即便是像AD這樣以記憶認(rèn)知功能喪失為主的NDD，也會在后期體現(xiàn)出運(yùn)動和社交障礙。而以運(yùn)動協(xié)調(diào)性障礙為主的PD患者也會逐漸發(fā)生認(rèn)知功能的下降。較為常見和出名的神經(jīng)退行性疾病除了AD和PD外，還有亨廷頓舞蹈癥（Huntington Disease，簡稱HD），漸凍癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），此外還有很多名字又長又拗口的罕見病。在這里小編根據(jù)病癥的不同，大致將這些疾病分成了5類。

 

1. 運(yùn)動姿態(tài)失調(diào)類

這類病癥主要表現(xiàn)為運(yùn)動能力的失調(diào)，注意這里的運(yùn)動能力改變主要是因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)的司令部——大腦發(fā)生了病變，導(dǎo)致對地方肌肉運(yùn)動的指揮失靈，從而造成震顫、僵直、肢體協(xié)調(diào)能力下降等癥狀。這類的代表就是帕金森，亨廷頓綜合征以及多發(fā)性硬化等發(fā)病率相對較高的NDD，其中帕金森綜合征的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默癥的神經(jīng)退行性疾病，也是賽業(yè)生物神經(jīng)科學(xué)云課堂下一期的主角。

圖5. 運(yùn)動姿態(tài)失調(diào)

2. 緩發(fā)性肌無力萎縮

這里的肌無力有的是因?yàn)榧∪馕�縮，有的則并非與肌肉萎縮直接相關(guān)，其中最為人熟知而且發(fā)病率最高的就是漸凍癥了，它的學(xué)名是肌萎縮性側(cè)索硬化癥，霍金和冰桶挑戰(zhàn)讓這個(gè)疾病家喻戶曉，不過這個(gè)病的發(fā)病率相對AD和PD而言并不算高，只有十萬分之一左右。這類NDD的病變部位一般在脊髓、腦干和運(yùn)動皮層；最明顯的特征是肌肉無力和萎縮，此外，患者還常常伴有咀嚼困難、面癱、吞咽困難等癥狀。大多數(shù)人到中年開始發(fā)病，患病2-5年內(nèi)死亡。

圖6. 緩發(fā)性肌無力萎縮

 

3. 記憶認(rèn)知相關(guān)退行性疾病

可以分為兩類漸進(jìn)性癡呆，一類明顯伴隨其他癥狀，一類以癡呆為主要癥狀。前者以亨廷頓舞蹈癥為代表，顧名思義，它既屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致的運(yùn)動障礙，又屬于記憶認(rèn)知障礙中的一種。后者則是以AD為代表，該疾病在很長時(shí)間內(nèi)對其他神經(jīng)功能影響較小。這類NDD的主要病變位置發(fā)生在大腦皮層中的顳葉和額葉部分，以及對學(xué)習(xí)記憶至關(guān)重要的海馬及其鄰近區(qū)域。這類疾病絕大多數(shù)都是發(fā)生在60歲以后，在60歲就退休的時(shí)代還好，不過老齡化造成退休時(shí)間推后，因此這類NDD會造成勞動力的減少，并且由于發(fā)病率高，持續(xù)性長，也會占用大量的醫(yī)療護(hù)理資源。僅就AD而言，60-69歲之間的發(fā)病率為0.3%，70-79歲之間的發(fā)病率為3.2%，超過80歲則達(dá)到了10.8%。因此，各大藥企和科研機(jī)構(gòu)在這個(gè)領(lǐng)域中的投入也是NDD中最大的。

圖7. 記憶認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)退行性疾病

 

4. 漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)綜合癥

漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)（Progressive Ataxia）是一類比較復(fù)雜的疾病，教科書上的定義是“長期、漸進(jìn)性的小腦疾病”。腦和脊髓這種指揮系統(tǒng)的損傷會導(dǎo)致運(yùn)動協(xié)調(diào)不良、平衡障礙和步態(tài)改變等，由于各種外部和內(nèi)部的損傷導(dǎo)致的漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)是NDD中的一大類。小腦在這類疾病中處于核心地位，但部分情況下其他神經(jīng)組織和系統(tǒng)也會發(fā)生一些改變。不同共濟(jì)失調(diào)的劃分主要以發(fā)病起始時(shí)間，是否具有遺傳性以及是否伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀作為依據(jù)，比如只有小腦發(fā)生病變的小腦皮質(zhì)共濟(jì)失調(diào)（Pure Cerebellar Ataxias），或者小腦和脊髓同時(shí)出現(xiàn)異常的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（Spinocerebellar Ataxias）。但仍有一些對分類系統(tǒng)極不友好的共濟(jì)失調(diào)摻在其中，由于這種疾病可能摻雜大腦皮層和海馬、視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞、視覺神經(jīng)、聽覺神經(jīng)、外周神經(jīng)等多種不同神經(jīng)系統(tǒng)病變的因素，便被直接歸入了復(fù)雜小腦共濟(jì)失調(diào)（Complicated Cerebellar Ataxias）這個(gè)分類。

圖8. 漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)綜合癥

 

5. 感知系統(tǒng)障礙

這類NDD有混合感覺和運(yùn)動神經(jīng)的疾病和單純的視覺性或聽覺性的病變。大多不會直接威脅到患者的生命，但也會對其生活質(zhì)量和行為能力造成嚴(yán)重影響。相對而言退行性視覺失明綜合征對人們的生活影響比較大，發(fā)病時(shí)間也不僅僅局限在老年。相對于前面四大類，這類疾病具有較高的遺傳性。

圖9. 感知系統(tǒng)障礙綜合癥

 

好了，神經(jīng)退行性疾病列舉完畢。為了讓同學(xué)們對這類嚴(yán)重降低人類生活質(zhì)量的疾病有所了解，我們將會在賽業(yè)生物神經(jīng)科學(xué)云課堂持續(xù)對各種主要的神經(jīng)退行性疾病的流行狀態(tài)、病理分子機(jī)制及相關(guān)動物模型進(jìn)行詳細(xì)介紹，敬請期待！

 

參考文獻(xiàn)及圖片來源：

1. Bertram, L. (2005). The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. Journal of Clinical Investigation, 115(6), 1449–1457. doi:10.1172/jci24761

2. https://ourworldindata.org/life-expectancy

3. Calcoen, D., Elias, L. & Yu, X. What does it take to produce a breakthrough drug?. Nat Rev Drug Discov 14, 161–162 (2015). https://doi.org/10.1038/nrd4570

4. Hou, Y., Dan, X., Babbar, M. et al. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol 15, 565–581 (2019). https://doi.org/10.1038/s41582-019-0244-7

5. Allan H. Ropper, Martin A. Samuels, Joshua Klein, Sashank Prasad. Adams And Victor’s Principles Of Neurology (2019) McGraw-Hill Education