在2003年爆發(fā)SARS之后，一系列應(yīng)對(duì)病原的研究應(yīng)運(yùn)而生，很多發(fā)現(xiàn)對(duì)于疫苗以及抗病毒藥物的開發(fā)具有重要的意義，2019年SARS-CoV-2的肆虐，給全球經(jīng)濟(jì)和安全造成了巨大的損失，由于這次新型冠狀病毒與當(dāng)初的SARS-CoV具有相似的特征，不僅在與宿主受體ACE2的結(jié)合方式上相似，病理上也有很多類似的地方，于是關(guān)于SARS的研究對(duì)如今的SARS-CoV-2均具有借鑒意義。

 

在之前的SARS研究中已經(jīng)證明，CD147促進(jìn)SARS-CoV侵襲宿主細(xì)胞（或者CD147在SARS-CoV侵襲宿主細(xì)胞中發(fā)揮了重要作用），CD147-拮抗肽9與HEK293細(xì)胞的結(jié)合率非常高，對(duì)SARS-CoV具有明顯的抑制作用，于是研究者就將CD147作為候選靶基因，對(duì)SARS-CoV-2的感染進(jìn)行研究。第四軍醫(yī)大學(xué)國(guó)家分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心及細(xì)胞生物學(xué)系在近期的研究中表明CD147可能作為SARS-CoV-2 Spike蛋白的宿主受體，參與病毒與細(xì)胞之間的相互作用，幫助病毒入侵。該研究首先在體外進(jìn)行抗病毒測(cè)試，結(jié)果表明，抗CD147的人源化抗體Meplazumab可顯著抑制病毒入侵宿主細(xì)胞，之后，研究者又檢測(cè)了CD147與Spike蛋白的親和性，同時(shí)又用免疫共沉淀的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了兩個(gè)蛋白之間的結(jié)合，免疫電鏡結(jié)果觀察到SARS-CoV-2感染的Vero E6細(xì)胞中CD147與Spike蛋白共定位，因此，在這項(xiàng)研究中，作者認(rèn)為CD147可以作為抗病毒藥物開發(fā)的新靶標(biāo)。該研究通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其相應(yīng)抗體藥物的安全性，而且這種受體阻斷藥物的開發(fā)，不會(huì)受到病毒變異的影響，因此，對(duì)于治療COVID-19的特定抗病毒藥物開發(fā)而言，與ACE2正向保護(hù)功能相比，CD147似乎是個(gè)更值得關(guān)注的靶點(diǎn)。

 

CD147，也稱為basigin，Emmprin，是一種跨膜糖蛋白，Ig超家族的成員之一，被認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的有效誘導(dǎo)劑，能夠誘導(dǎo)各種MMP的合成。

 

CD147分子及其與單抗E11F4之間的作用

（引自Nabeshima et al. 1999）

 

上圖展示的是CD147分子示意圖，CD147定位于質(zhì)膜上，由兩個(gè)胞外免疫球結(jié)構(gòu)域（ECI和ECII）、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。該單克隆阻斷抗體EIIF4與ECI發(fā)生反應(yīng)，激活ECI區(qū)域的免疫活性。胞外結(jié)構(gòu)域中的180位脯氨酸和181位甘氨酸殘基對(duì)于CD147介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和趨化活性至關(guān)重要。

 

CD147可在所有白細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，通過與親環(huán)蛋白、單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT）、Caveolin-1和整合蛋白等相互作用，影響多種生理和病理活動(dòng)的發(fā)生，例如哮喘性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心肌梗塞和缺血性中風(fēng)。它的主要生物學(xué)作用分為三個(gè)領(lǐng)域：癌癥、炎癥和免疫。CD147通過調(diào)節(jié)MMP和MCT促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，對(duì)T細(xì)胞活化存在潛在的負(fù)調(diào)控，在與病原互作方面也有報(bào)道表明CD147是HIV-1病毒和瘧原蟲感染進(jìn)入宿主的共同受體。

 

CD147的主要功能，我們從以下幾個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)論述：

 

1. CD147與神經(jīng)系統(tǒng)：CD147表達(dá)于血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，可作為血腦屏障的標(biāo)志物，與人體正常血腦屏障的功能相關(guān)。CD147分子可參與神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用。也有研究表明，CD147可能在受損的多巴胺神經(jīng)纖維的再生中發(fā)揮作用。在阿爾茨海默癥（AD）的研究中，CD147基因敲除小鼠與AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型具有類似的行為表型。

 

2. CD147與視覺：CD147與單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用，可以在視覺感光性方面發(fā)揮重要作用，因?yàn)镃D147分子可以形成二聚體，與MCT1和MCT4形成復(fù)合物，發(fā)揮類似于分子伴侶的活性。而MCT活性的缺失，會(huì)損傷感光細(xì)胞的功能。

 

3. CD147與炎癥及病毒感染：CD147是環(huán)孢素A（CyPA）的受體，CyPA位于細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)有炎癥反應(yīng)時(shí)可以分泌到胞外，分泌的CyPA可以趨化中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。CyPA是一種廣泛分布的細(xì)胞蛋白，被認(rèn)為可以輔助蛋白折疊并起分子伴侶的作用。研究表明，CD147可以與HIV-1和牛痘病毒粒子整合，通過與細(xì)胞受體相互作用或其他途徑，再與整合的CyPA一起在病毒入侵或復(fù)制中發(fā)揮作用。

 

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，CD147分子在活化的T細(xì)胞上高表達(dá)，且CD147基因敲除小鼠表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞反應(yīng)異常，表明其在炎癥的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。

大量實(shí)驗(yàn)表明，CD147參與機(jī)體眾多生理和病理的過程，CD147也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中的高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與浸潤(rùn)，因此，目前它已經(jīng)作為腫瘤研究的一個(gè)重點(diǎn)靶分子。鑒于CD147在參與炎癥和病毒互作等過程中起著重要的作用，我們有必要對(duì)CD147的功能進(jìn)行深入研討。

 

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