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淺談自身免疫疾病模型——EAE與銀屑病

瀏覽次數(shù)：6069　發(fā)布日期：2019-9-3　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

自身免疫性疾病指由于自身免疫系統(tǒng)功能紊亂而引起機(jī)體攻擊自身器官、細(xì)胞和組織的疾病，常見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、銀屑病等。目前，因其具體生物學(xué)發(fā)病機(jī)制不明確，尚不能被徹底治愈，只能通過治療緩解癥狀和控制疾病進(jìn)展。
可喜的是，近年有研究發(fā)現(xiàn), Th17 細(xì)胞通過分泌炎癥細(xì)胞因子 IL17A, 廣泛參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過抑制 Th17 細(xì)胞的分化或使用抗IL17的抗體能夠改善自身免疫性疾病^[1]。今天要為大家介紹的，便是我們專為自身免疫而改造的B-hIL17A mice以及基于該小鼠構(gòu)建的自身免疫疾病新模型-EAE & 銀屑病。

Reciprocal relationship between regulatory T (T-reg) cells and Th17 cells^[2].

B-hIL17A mice

1. 基本信息

2. 蛋白質(zhì)表達(dá)分析

ELISA分析C57BL/6和純合B-hIL17A小鼠血清中IL17A蛋白含量。

結(jié)果顯示：C57BL/6小鼠中可檢測(cè)到小鼠IL17A，在純合B-hIL17A小鼠中可檢測(cè)到人IL17A。

3.B-hIL17A小鼠白細(xì)胞亞群分析（脾臟）

流式細(xì)胞術(shù)分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾臟白細(xì)胞亞群。
結(jié)果顯示：純合B-hIL17A小鼠中白細(xì)胞亞群與C57BL/6小鼠相似，表明T/B，NK，單核細(xì)胞，DC和巨噬細(xì)胞的發(fā)育不受IL17A人源化改造的影響。

4.B-hIL17A小鼠T細(xì)胞亞群分析（脾臟）

流式細(xì)胞術(shù)分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾臟T細(xì)胞亞群。
結(jié)果顯示：純合B-hIL17A小鼠中的T細(xì)胞亞群與C57BL/6小鼠中相似，表明T細(xì)胞發(fā)育不受IL17A人源化改造的影響。

小結(jié)

綜合以上模型驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，表明B-hIL17A小鼠人源化改造成功，免疫系統(tǒng)發(fā)育情況與野生型相比基本無異，因此，可利用該小鼠進(jìn)一步構(gòu)建自身免疫疾病模型。

MS/EAE模型

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，由自身反應(yīng)性Th細(xì)胞驅(qū)動(dòng)。目前，Th17淋巴細(xì)胞在MS發(fā)病機(jī)制研究已取得了重大進(jìn)展（如：Th17細(xì)胞不同亞群不同程度的致病性,以及分泌效應(yīng)細(xì)胞因子的作用等），經(jīng)批準(zhǔn)的MS療法也為患者帶來了明顯益處, 但臨床用藥需求尚未完全解決。
實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是一種誘導(dǎo)的脫髓鞘疾病模型，其主要癥狀與人MS非常相似。
百奧賽圖基于B-hIL17A mice構(gòu)建了理想的EAE小鼠模型，可用于相關(guān)藥物臨床前篩選實(shí)驗(yàn)，模型數(shù)據(jù)如下所示：

1.EAE模型構(gòu)建流程

2. EAE模型小鼠臨床評(píng)分

在10周齡B-hIL17A小鼠中通過MOG35-55/CFA乳劑PTX誘導(dǎo)EAE（F, n = 5）。MOG：髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白; PTX：百日咳毒素。

3.EAE模型小鼠H&E及IHC染色

EAE期間小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 的局部炎癥（F，n = 5）。在MOG/CFA和PTX免疫后第45天，取脊髓，進(jìn)行腰椎切片H&E和IHC染色。
結(jié)果顯示：MOG組炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，髓鞘蛋白明顯減少。

4. EAE模型小鼠淋巴結(jié)IL17A+細(xì)胞檢測(cè)

流式分析B-hIL17A小鼠淋巴結(jié)內(nèi)IL-17及IFNγ蛋白表達(dá)情況（對(duì)照組 & MOG誘導(dǎo)組）。
結(jié)果顯示：MOG誘導(dǎo)后， B-hIL17A小鼠淋巴結(jié)中hIL-17及mIFNγ蛋白表達(dá)增加。（A）蛋白表達(dá)分析；（B）細(xì)胞數(shù)目分析。

5. EAE模型小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）IL17A+細(xì)胞檢測(cè)

流式分析B-hIL17A小鼠CNS內(nèi)IL-17及IFNγ蛋白表達(dá)情況（對(duì)照組 & MOG誘導(dǎo)組）。
結(jié)果顯示：MOG誘導(dǎo)后，B-hIL17A小鼠CNS中hIL-17及mIFNγ蛋白表達(dá)增加。（A）蛋白表達(dá)分析；（B）細(xì)胞數(shù)目分析

6. hIL17A抗體療效評(píng)估

小鼠發(fā)病后進(jìn)行hIL17A抗體治療，檢測(cè)臨床評(píng)分和體重變化情況。
結(jié)果顯示：hIL17A抗體處理后，臨床評(píng)分水平遠(yuǎn)低于未給藥對(duì)照組。

銀屑病模型

銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，全球發(fā)病率約在2%-3%，其分子機(jī)理研究表明患者體內(nèi)免疫細(xì)胞過度釋放促炎癥因子（如IL17等），先天及獲得性免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，從而引發(fā)多組織及器官的持續(xù)性損傷，其中角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞扮演了重要角色。
銀屑病目前尚無法完全治愈，只能通過藥膏，光療，免疫抑制劑等療法控制癥狀，百奧賽圖基于B-hIL17A mice構(gòu)建了理想的銀屑病小鼠模型，以期助力更多、更有效的的藥物臨床前研發(fā)。

1.銀屑病模型構(gòu)建流程

IMQ（伊米喹莫特乳膏）局部涂抹于左耳和背部，QD x 15

2.銀屑病模型小鼠表征及臨床評(píng)分

對(duì)照組及IMQ誘導(dǎo)組小鼠表征（左圖）及臨床評(píng)分（右圖）。
結(jié)果表明：IMQ顯著增加皮膚炎癥的臨床表征。

3.銀屑病模型小鼠H&E染色及表皮厚度

將對(duì)照組及IMQ誘導(dǎo)組小鼠耳部及背部皮膚進(jìn)行H&E染色（上圖）及厚度測(cè)量（下圖）。
結(jié)果顯示：IMQ可顯著增加耳部和背部皮膚的表皮厚度。

更多模型小鼠，盡在百奧賽圖，歡迎您的垂詢！

參考文獻(xiàn)：

[1] doi:10. 3969 / j. issn. 1000-484X. 2018. 07. 026
[2] Oukka, M. (2008). Th17 cells in immunity and autoimmunity. Annals of the Rheumatic Diseases, 67(Suppl 3), iii26 iii29.doi:10.1136/ard.2008.098004

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