前言

一個藥物幾天給藥一次，給藥多久結(jié)束，我想這應該是常常被忽略的問題。大多數(shù)的我們常會根據(jù)師兄師姐的經(jīng)驗或者參考文獻，粗糙的確定這種藥物的給藥頻率或者周期，卻不知給藥時間需要科學的方法來確定，如受試物的藥代動力學特點、毒性反應等！本期，我們就一起看看藥物的給藥時間究竟是設置3h，1天或是1個周？
 

首先，我們先看看藥物在體內(nèi)的過程（ADME）

如下圖所示，藥物的體內(nèi)過程是指藥物經(jīng)過各種給藥途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入直至排出機體的過程，包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個基本過程。

圖1. 藥物的體內(nèi)過程圖

藥物動力學是一門用數(shù)學分析手段來處理藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程的學科，可以定量地描述與概括機體中藥物動態(tài)變化規(guī)律。根據(jù)藥代動力學特點，藥物在血漿的濃度隨著時間的推移而發(fā)生變化，即為時量曲線，如下圖所示：

圖2. 藥物的時量曲線

給藥頻率和周期一般都是建立在藥代動力學的基礎上來科學設置！下面就仔細看看！

一、受試藥的給藥頻率如何設置呢？

根據(jù)上述藥代動力學特點和時量曲線得知，藥物在體內(nèi)的濃度一直處于動態(tài)變化的，因此為了維持藥物療效，通常采用多次給藥以保持有效血藥濃度。血藥濃度需要維持在治療窗之內(nèi)（即有效濃度和中毒濃度之間），而藥物半衰期是決定給藥次數(shù)和間隔的重要參數(shù)。

1. 何為治療窗？

最低有效濃度MEC＜藥物濃度＜最低中毒濃度MTC，在這兩個濃度之間限定一個合理治療區(qū)域，常稱為"治療窗"（或稱為治療范圍），它對評價一個新藥的安全性和有效性十分重要。如下圖為治療窗示意圖：

 

 圖3. 藥物的治療窗示意圖

（血管外給藥，C_max：達峰濃度  t_max：達峰時間）

2. 藥物半衰期（t_1/2）

藥物半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間，即藥物消除一半所用的時間。在某種特定劑量范圍中大部分藥物消除速度為一級，所以能夠利用K(消除速率常數(shù)--單位時間化合物消除量與總量的比，是藥代動力學中的常用參數(shù))來計算t_1/2，也就是t_1/2=0.693/K。

那如何根據(jù)治療窗和半衰期來確定給藥頻率呢？

根據(jù)臨床經(jīng)驗，大多數(shù)藥物給藥間隔時間一般是藥物半衰期。藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過程中，血藥濃度會逐漸增高，經(jīng)4～5個半衰期可達穩(wěn)定而有效的血藥濃度，此時藥物吸收速度與消除速度達到平衡，血藥濃度相對穩(wěn)定在一定水平，這時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（C_SS )，也稱坪值。因此，給藥間隔以半衰期來設置，是比較科學的。如下圖所示：

圖4. 多次間歇給藥的時量曲線[1]

以常見的抗腫瘤藥物順鉑為例，臨床上口服無效，靜脈注射后開始在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多，18～24小時后腎內(nèi)積蓄最多，而腦組織中最少，分布后血漿半衰期為55～73小時。一般低劑量靜脈注射，隔日或三日給藥；中等劑量在第1天和第8天使用為1個周期，一般3～4周重復，可間斷用藥3～4個周期；大劑量給藥一般每三周一次，同時注意水化，保持尿量，可用甘露醇利尿。

因此需要根據(jù)不同的給藥劑量，給藥方式以及給藥部位科學選擇給藥頻率。

注意：

• 藥物與藥物之間的藥物半衰期差別很大，如洋地黃毒甙的藥物半衰期是9d、青霉素的藥物半衰期是30min；結(jié)構(gòu)相似藥物以及同一種族藥物，也會出現(xiàn)差別較大的藥物半衰期[2]；

• 對于治療窗窄的藥物，給藥間隔需略小于t_1/2，像洋地黃類以及地高辛類藥物；

• 對于半衰期較短，而且治療指數(shù)（半數(shù)致死量（LD₅₀）與半數(shù)有效量（ED₅₀）的比值）小，毒性較大的藥物，使用靜脈注射的方式易導致短時間內(nèi)血藥濃度迅速上升，誘發(fā)毒性反應，因此選擇靜脈滴注。如去甲腎上腺素一定要選擇靜脈滴注給藥，能加快達到有效血藥濃度，且能在一段時間內(nèi)維持血藥濃度；

• 如果藥物半衰期比較短，沒有毒性，如青霉素G類藥物的半衰期一般為30min~1h，可大劑量給藥或者是給藥間隔可以稍微超過半衰期間隔，這樣能夠達到更好療效[3]。

二、給藥周期如何確定呢？

如給藥間隔一樣，為了維持藥物療效，通常采用多次連續(xù)給藥以保持有效血藥濃度來維持穩(wěn)態(tài)。然而根據(jù)藥物的代謝規(guī)律，反復用藥后，代謝會在體內(nèi)蓄積則會引起中毒甚至死亡。

因此針對不同的藥物，實驗中給藥周期就是要根據(jù)治療和中毒情況進行確定，在治療達到要求后，保證盡可能少的動物中毒死亡。由于是科學實驗，每一只動物都是一個樣本，所以一般要保證樣本數(shù)量盡可能多，所以一般治療是不希望看到動物死亡的。

同樣我們以常見抗腫瘤藥物順鉑為例：順鉑分布后血漿半衰期為55～73小時。中等劑量靜脈注射一般在第1天和第8天使用為1個周期，一般3～4周重復，約一個月時間。

有研究進行了小鼠（共50只）順鉑給藥的致癌性實驗，腹腔給藥3周，1mg/kg/周，結(jié)果首次給藥的455天內(nèi)，33只動物死亡，其中13只死于惡性腫瘤；12只白血病，1只為腎肝臟纖維肉瘤，可以看出順鉑藥物具有強烈的細胞毒性。

因此需要根據(jù)實際情況（比如小鼠品種，給藥方式，疾病模型等）嚴格控制用藥時間。

總結(jié)

綜上所述，藥物給藥周期和給藥頻率的確定除了借鑒師兄師姐的經(jīng)驗以及參考文獻外，還是有系統(tǒng)科學的規(guī)律可循的。建議同學們在實驗時，先通過預實驗進行摸索，實驗藥物跟動物各有差別，針對自己的實驗來查閱可靠文獻，設計科學合理的預實驗，這樣往往能事半功倍。

參考文獻：

[1]《生物藥劑學與藥物動力學》第4版

[2] 張會杰，戚慧潔，陳太權(quán)，等. 某院2010-2011年萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 湖北民族學院學報(醫(yī)學版)，2011(03):56-58.

[3] 李聯(lián)營. 試分析藥物半衰期與合理用藥[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用.2014，8(7):247-248.