RNA甲基化是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，也是Nature, Science級(jí)別文章的寵兒。隨著RNA甲基化研究的深入，一類新的RNA甲基化修飾方式再次掀起科學(xué)界的熱點(diǎn)話題,它就是5-甲基胞嘧啶（m5C）RNA甲基化修飾，其在tRNA和rRNA中高豐度穩(wěn)定存在。已證實(shí)其功能涉及調(diào)控干細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞毒性應(yīng)激、mRNA出核和植物細(xì)胞發(fā)育及基因表達(dá)等方面。云序生物作為RNA甲基化研究的先驅(qū)者，也是市面上唯一提供m5C RNA甲基化測(cè)序服務(wù)的公司。今天我們承接上期的m6A甲基化，繼續(xù)為大家?guī)�來m5C甲基化的最新研究匯總。

1. Nature：m5C調(diào)控干細(xì)胞功能和壓力應(yīng)激       

影響因子：40.14

蛋白質(zhì)合成是所有細(xì)胞的一個(gè)基本過程，但其在發(fā)育、干細(xì)胞和癌癥中的精確調(diào)控作用尚不清楚。利用m5C RNA甲基化測(cè)序技術(shù)，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NSun2在胞嘧啶-5 (m5C)上的轉(zhuǎn)錄后甲基化tRNA是抑制總蛋白合成的一種新機(jī)制，從而確定了m5C RNA甲基化作為調(diào)節(jié)總蛋白合成和細(xì)胞命運(yùn)的重要途徑。NSun2介導(dǎo)的甲基化保護(hù)tRNA不被剪切成非編碼的5' tRNA片段，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)翻譯和分化。外部應(yīng)激刺激抑制NSun2的活性，導(dǎo)致其切割成5' tRNA片段，然后降低人類細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成。抑制鱗狀腫瘤中的轉(zhuǎn)錄后甲基化促進(jìn)干細(xì)胞功能和腫瘤發(fā)生。然而，細(xì)胞毒性應(yīng)激后需要重新激活m5C RNA甲基化途徑才能退出特定的翻譯抑制程序。因此，激活RNA甲基化或抑制tRNA切割對(duì)腫瘤起始細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞毒性應(yīng)激的存活至關(guān)重要。

圖1. m5C RNA甲基化調(diào)控干細(xì)胞功能

2.Cell Research：m5C調(diào)控mRNA出核

影響因子：14.81

該研究團(tuán)隊(duì)首先利用m5C RNA甲基化測(cè)序和生物信息分析技術(shù)，揭示了mRNA m5C的分布規(guī)律，并繪制了精細(xì)的m5C修飾圖譜，發(fā)現(xiàn)m5C主要分布于CG富集區(qū)域。通過分析對(duì)比人和小鼠不同組織，發(fā)現(xiàn)m5C在mRNA上的分布特征在哺乳動(dòng)物中十分保守，而在不同組織中修飾的基因具有特異性。研究發(fā)現(xiàn)，NSUN2（Writer）蛋白是主要的mRNA m5C甲基轉(zhuǎn)移酶，其活性依賴于C271和C321位點(diǎn)，且NSUN2功能缺失導(dǎo)致mRNA的出核受到抑制。進(jìn)一步研究指出，出核調(diào)控蛋白ALYREF（Reader）通過第171位賴氨酸特異性結(jié)合m5C修飾位點(diǎn)，從而促進(jìn)mRNA出核。

圖2. m5C調(diào)控mRNA出核

3. Genome Biology：小鼠胚胎干細(xì)胞和腦組織中廣泛存在m5C修飾

影響因子：11.91

因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用m5C RNA甲基化測(cè)序和熒光定量技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)在mRNA和非編碼RNA存在大量的m5C甲基化位點(diǎn)，并且在不同樣本中的數(shù)量和分布存在較大差異。與腦組織相比，ESCs（embryonic stem cells）中甲基化mRNA的多樣性更高。GO分析表明，甲基化在高度增殖的ESCs細(xì)胞中富集，預(yù)測(cè)與細(xì)胞周期、RNA和染色質(zhì)修飾有關(guān)；而在腦組織中，甲基化轉(zhuǎn)錄本在與離子轉(zhuǎn)運(yùn)和突觸功能相關(guān)的類別中富集。特別在ESCs中，大多數(shù)在ESCs中被甲基化的位點(diǎn)在腦組織樣本中沒有甲基化。因此，研究人員認(rèn)為可能是不同細(xì)胞類型的RNA的差異甲基化參與了調(diào)節(jié)特定RNA在轉(zhuǎn)錄和翻譯方面的特性。  

圖3.小鼠ESCs和腦組織m5C RNA甲基化比較

4. Molecular Plant：擬南芥m5C RNA甲基化譜

影響因子：9.33

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院的谷曉峰課題組通過對(duì)擬南芥m5C RNA甲基化的探究，揭示了植物RNA甲基化調(diào)控新機(jī)制。研究人員利用RIP測(cè)序方法揭示了6045個(gè)m5C甲基化富集區(qū)在擬南芥mRNA上的分布規(guī)律。同時(shí)發(fā)現(xiàn)了m5C甲基轉(zhuǎn)移酶并闡述了調(diào)控植物發(fā)育以及基因表達(dá)的新機(jī)制。該研究揭示了m5C作為植物基因中新的表觀調(diào)控標(biāo)志物，參與植物生長(zhǎng)發(fā)育過程的調(diào)控，研究成果為進(jìn)一步探究RNA甲基化調(diào)控機(jī)制及應(yīng)用提供依據(jù)。

圖4. RNA-seq驗(yàn)證基因的上調(diào)和下調(diào)

5.The Plant Cell：擬南芥mRNA和非編碼RNA m5C甲基化譜

影響因子：8.23

該研究團(tuán)隊(duì)采用m5C RNA甲基化測(cè)序對(duì)擬南芥中m5C甲基化的轉(zhuǎn)錄組定量作圖，結(jié)果在擬南芥三種組織類型（果實(shí)、幼芽和根）的mRNA、lncRNA和其它ncRNA中發(fā)現(xiàn)了1000多個(gè)m5C修飾位點(diǎn)。三種組織之間甲基化位點(diǎn)的定量差異提示m5C修飾的組織特異性。干擾RNA m5C甲基轉(zhuǎn)移酶TRM4B導(dǎo)致mRNA和ncRNA上m5C位點(diǎn)丟失并降低tRNAAsp(GTC)的穩(wěn)定性。研究人員還證明了m5C在植物發(fā)育中的重要性，因?yàn)閠rm4b突變體由于根尖分生組織中的細(xì)胞分裂減少而具有比野生型更短的初級(jí)根。另外，trm4b突變體顯示對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加。

圖5. 利用bsRNA-Seq檢測(cè)擬南芥中m5C修飾水平

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