Nivolumab用于MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療
前言:
dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌傳統(tǒng)治療方法療效欠佳，臨床需要更為有效的新治療方案。研究表明，dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者，由于其錯配功能缺失，腫瘤內(nèi)在突變數(shù)目較多，產(chǎn)生了大量的新生抗原，導(dǎo)致大量淋巴細胞浸潤到了腫瘤中的微環(huán)境之中，所以，以PD-1為代表的免疫拮抗點抑制劑可能會對這部分患者有一定的幫助。
今年6月，Nivolumab（納武單抗）治療錯配修復(fù)缺陷(dMMR)/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的CheckMate 142 II期試驗結(jié)果發(fā)表在《The Lancet Oncology》上。結(jié)果顯示，納武單抗的療效優(yōu)于既往傳統(tǒng)治療，且療效及疾病控制維持時間持久，不受基因狀態(tài)及亞組分組因素影響，為這部分患者開啟了免疫治療的全新篇章。
方法:
本研究樣本招募于8個國家31個中心，患者每兩周接受一次3mg/kg劑量的納武單抗單藥治療，直至疾病進展，死亡、不可接受的毒副作用，或主動退出及研究終止。納武單抗的劑量不允許減量，但可以依據(jù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)而停藥6周內(nèi)再次應(yīng)用。當(dāng)疾病出現(xiàn)首次進展且腫瘤負荷增加在10%以內(nèi)時，在患者可以耐受的情況下，研究者可以依據(jù)判斷而決定患者可以繼續(xù)應(yīng)用納武單抗。
入組標準:
1.18歲以上
2.體力評分0-1分
3.dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的腸癌
4.至少接受過一次含氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的治療
5.Nivolumab 3mg/kg
6.Q2W
主要終點:
1.疾病進展
2.死亡
3.不可接受的毒副作用
4.主動退出
5.研究終止
本研究的主要研究終點為研究者依據(jù)RECIST1.1標準所評估的客觀緩解率，其中包括最佳緩解率，療效維持時間及完全緩解率。次要研究終點為獨立中心評估的客觀緩解率，探索性研究終點為納武單抗的安全性及耐受性，研究者及獨立中心評估的無進展生存期，總生存及與PD-L1的表達、納武單抗療效及生活質(zhì)量改變的關(guān)聯(lián)。
結(jié)果:
從2014年5月到2016年5月，共招募了74位MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中40位(54%)以往接受過三線或以上治療。有4(5.4%)名患者既往僅接受過輔助治療而在轉(zhuǎn)移階段未接受過治療，29(39%)名患者為BRAF、KRAS野生型，12名(16%)患者為BRAF突變。
截止2017年1月時，仍有36名(49%)患者仍在接受治療。23名患者獲得了客觀緩解，51名患者在接受納武單抗治療12周時疾病得到了控制。
圖2. 納武單抗治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進展生存期（A）及總生存期（B）
不良反應(yīng):
有99%的患者都報告了各種因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，39%的患者不良反應(yīng)為1-2級，41%的患者為3級，14%的患者報告的不良反應(yīng)為4級，5%的患者死于與治療不相關(guān)的原因（一例突然死亡，一例心功能障礙，兩例疾病進展）。70%的患者報告了藥物相關(guān)的副作用，20%的患者不良反應(yīng)為3或4級，常見的不良反應(yīng)為脂肪酶、淀粉酶升高。有5名患者由于藥物相關(guān)的副作用而導(dǎo)致治療終止，主要原因為ALT升高，結(jié)腸炎，十二指腸潰瘍，急性腎損傷及胃炎。
討論:
本項開放式、多中心、Ⅱ期臨床研究，納武單抗用于治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者顯示出了令人鼓舞的療效，并且其療效橫跨各項亞組，患者是否為林奇綜合征，BRAF、KRAS基因突變與否，甚至包括PD-L1≥1%或＜1%的患者群體，提示PD-L1的表達并不是納武單抗治療這部分患者的療效預(yù)測因素。并且，本研究觀察到BRAF突變的患者群體中，客觀有效率可達到25%，要高于既往研究報道的化療（小于10%）、靶向治療（BRAF、EGFR或MEK抑制劑，10-16%）。所以，本研究較為意外的發(fā)現(xiàn)納武單抗針對腸癌中BRAF突變預(yù)后較差的群體有較好的治療效果。并且，本研究的生存曲線、無進展生存期曲線都出現(xiàn)了平臺期，截止數(shù)據(jù)發(fā)表時，中位生存期尚未達到。本研究中，納武單抗可以改善患者的生活質(zhì)量并可以很好的為患者耐受，常見的嚴重不良反應(yīng)為脂肪酶、淀粉酶升高，與既往實體瘤研究中一致。由于結(jié)直腸癌發(fā)病年齡普遍較大，但dMMR/MSI-H患者群體年紀較輕，本研究為這部分患者提供了很好的數(shù)據(jù)及證據(jù)支持�？偠灾�，本研究對dMMR/MSI-H患者，這一既往療效不佳、預(yù)后較差的群體提供了嶄新的治療方式。
PD-1獲益人群篩選
作為預(yù)測PD-1獲益的生物標志物之一，MSI的檢測對臨床試驗的研究和藥物的使用均具有指導(dǎo)意義。本研究中腫瘤的MSI狀態(tài)由中心實驗室應(yīng)用PCR方法檢測新鮮活檢組織中微衛(wèi)星穩(wěn)定的標志物陽性數(shù)量來判定。閱微基因提供的腫瘤細胞微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測及試劑盒，不僅在新版NCI所推薦的五個單核苷酸位點基礎(chǔ)上多了一個單核苷酸位點，還增加了兩個五核苷酸位點和性別位點，用于排除污染，提高準確性。
參考文獻：
Lancet Oncol. 2017 Jul 19. pii: S1470-2045(17)30422-9.
