EGFRvIII兔單克隆抗體結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制介紹
CST公司剛出的EGF ReceptorvIII (D6T2Q) XP Rabbit mAb #64952，是目前唯一的商品化的EGFRvIII兔單克隆抗體。在IHC和IF應(yīng)用上具有非常好的特異性，而且具有很高的性價(jià)比。具體訂購聯(lián)系一級(jí)代理商
那么 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是神馬東西？它是成人中最常見的原發(fā)性腦部腫瘤，在所有腦腫瘤中是發(fā)病率第一位的惡性腫瘤。該病有何特點(diǎn)？該病極難治療，患者平均存活時(shí)間非常短，病死率極其高，現(xiàn)有的治療方法，療效不夠突出且損 EGFRvIII兔單克隆抗體 傷大腦。因此，急需更加特異且有效的療法來選擇性的靶向治療。
那么 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是神馬東西？它是成人中最常見的原發(fā)性腦部腫瘤，在所有腦腫瘤中是發(fā)病率第一位的惡性腫瘤。該病有何特點(diǎn)？該病極難治療，患者平均存活時(shí)間非常短，病死率極其高，現(xiàn)有的治療方法，療效不夠突出且損 EGFRvIII兔單克隆抗體 傷大腦。因此，急需更加特異且有效的療法來選擇性的靶向治療。
那，EGFRvIII與之又有什么關(guān)系呢？
圖1. EGFRvIII結(jié)構(gòu)示意圖
相較于繼發(fā)性GBM（一般從低級(jí)別的前體進(jìn)展而來），原發(fā)性GBM經(jīng)常會(huì)有EGFR突變。這也是臨床上該類疾病最常見的類型，而且一項(xiàng)流行病學(xué)的調(diào)查顯示高達(dá)95%的病例為原發(fā)性GBM。
近期研究人員對(duì)251例原發(fā)性GBM進(jìn)行了完整的外顯子組測(cè)序及DNA拷貝數(shù)分析，這提供了相應(yīng)的受體酪氨酸激酶遺傳改變的全局式概覽。研究結(jié)果顯示67.3%的GBM存在RTK的遺傳變異，而且57.4%的GBM存在EGFR變異。
此外，其它的研究發(fā)現(xiàn)50%具有EGFR擴(kuò)增的患者同時(shí)具有EGFRvIII突變。大約20-30%的GBM具有EGFRvIII突變。一項(xiàng)臨床研究的回顧性分析顯示，在40個(gè)存在EGFR擴(kuò)增的病人中，那些表達(dá)EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）顯著少于不表達(dá)的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多個(gè)針對(duì)該突變的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 獲得了FDA突破性療法認(rèn)定，獲準(zhǔn)治療EGFRvIII陽性的GBM。
圖2. 原發(fā)性GBM中的受體酪氨酸激酶的遺傳變異
正由于EGFRvIII常與野生型EGFR共表達(dá)，尤其是在EGFR過表達(dá)的腫瘤里，這就使理解其在腫瘤發(fā)生中的作用更加困難。
已有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化是發(fā)生在胞內(nèi)的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信號(hào)傳導(dǎo)依賴于EGFR。也有證據(jù)顯示GBM中EGFRvIII內(nèi)化并與STAT3形成致癌復(fù)合物。轉(zhuǎn)染EGFRvIII的GBM細(xì)胞系較含有野生型EGFR的細(xì)胞系具有明顯的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。這種變化被認(rèn)為是由于增殖率提高而凋亡減少導(dǎo)致的。若干信號(hào)通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB參與了EGFRvIII的促癌作用（圖4）。
與EGFR信號(hào)類似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。這樣會(huì)提高磷酸化的AKT水平，同時(shí)減少P27含量。近期的研究發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后導(dǎo)致NFkB通路的激活以及對(duì)化療的耐受。同樣EGFRvIII選擇性的激活PI3K/Akt通路也被認(rèn)為介導(dǎo)了EGFRvIII陽性的GBM對(duì)放療的耐受。若干研究顯示EGFRvIII還與Src家族的激酶一同促進(jìn)GBM的致癌性。EGFRvIII的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致受體激活性的磷酸化發(fā)生，然后其與Src及Tyn結(jié)合作用后，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和遷移。VEGFvIII促進(jìn)GBM還體現(xiàn)在其促進(jìn)了腫瘤的血管新生。
多個(gè)研究顯示，GBM細(xì)胞里轉(zhuǎn)染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，EGFRVIII可誘導(dǎo)SOX9和FOXG1的表達(dá)，并通過重塑轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)以及表觀遺傳基因組方面來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。
圖3. EGFRvIII的下游信號(hào)通路
簡(jiǎn)單形象的說：EGFR是一類細(xì)胞的指揮兵，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，若指揮調(diào)控出了岔子即信號(hào)調(diào)控紊亂，便會(huì)導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生。EGFR負(fù)責(zé)調(diào)控的細(xì)胞是上皮起源組織中的細(xì)胞。
但EGFR有些乖張，其有眾多突變形式，最常見的胞外區(qū)域的突變是EGFRvIII。它主要是厭煩背負(fù)基因太沉重便甩掉了一些，即在編碼區(qū)域的外顯子2—7之間移去了801個(gè)堿基，較野生型在胞外區(qū)域少了267個(gè)氨基酸，從而在外顯子1和8之間產(chǎn)生了融合區(qū)域以及一個(gè)新的甘氨酸殘基（圖1），這是一個(gè)腫瘤特異的框內(nèi)缺失突變。與野生型相比，EGFRvIII不依賴于配體，是組成型激活的。該突變?cè)诙喾N癌癥中（如乳腺癌，肺癌，頭頸癌等）都有發(fā)現(xiàn)，但在母細(xì)胞膠質(zhì)瘤中最為常見。 圖1. EGFRvIII結(jié)構(gòu)示意圖
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與EGFRvIII
近期研究人員對(duì)251例原發(fā)性GBM進(jìn)行了完整的外顯子組測(cè)序及DNA拷貝數(shù)分析，這提供了相應(yīng)的受體酪氨酸激酶遺傳改變的全局式概覽。研究結(jié)果顯示67.3%的GBM存在RTK的遺傳變異，而且57.4%的GBM存在EGFR變異。
此外，其它的研究發(fā)現(xiàn)50%具有EGFR擴(kuò)增的患者同時(shí)具有EGFRvIII突變。大約20-30%的GBM具有EGFRvIII突變。一項(xiàng)臨床研究的回顧性分析顯示，在40個(gè)存在EGFR擴(kuò)增的病人中，那些表達(dá)EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）顯著少于不表達(dá)的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多個(gè)針對(duì)該突變的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 獲得了FDA突破性療法認(rèn)定，獲準(zhǔn)治療EGFRvIII陽性的GBM。
圖2. 原發(fā)性GBM中的受體酪氨酸激酶的遺傳變異
EGFRvIII信號(hào)通路
已有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化是發(fā)生在胞內(nèi)的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信號(hào)傳導(dǎo)依賴于EGFR。也有證據(jù)顯示GBM中EGFRvIII內(nèi)化并與STAT3形成致癌復(fù)合物。轉(zhuǎn)染EGFRvIII的GBM細(xì)胞系較含有野生型EGFR的細(xì)胞系具有明顯的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。這種變化被認(rèn)為是由于增殖率提高而凋亡減少導(dǎo)致的。若干信號(hào)通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB參與了EGFRvIII的促癌作用（圖4）。
與EGFR信號(hào)類似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。這樣會(huì)提高磷酸化的AKT水平，同時(shí)減少P27含量。近期的研究發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后導(dǎo)致NFkB通路的激活以及對(duì)化療的耐受。同樣EGFRvIII選擇性的激活PI3K/Akt通路也被認(rèn)為介導(dǎo)了EGFRvIII陽性的GBM對(duì)放療的耐受。若干研究顯示EGFRvIII還與Src家族的激酶一同促進(jìn)GBM的致癌性。EGFRvIII的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致受體激活性的磷酸化發(fā)生，然后其與Src及Tyn結(jié)合作用后，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和遷移。VEGFvIII促進(jìn)GBM還體現(xiàn)在其促進(jìn)了腫瘤的血管新生。
多個(gè)研究顯示，GBM細(xì)胞里轉(zhuǎn)染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，EGFRVIII可誘導(dǎo)SOX9和FOXG1的表達(dá)，并通過重塑轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)以及表觀遺傳基因組方面來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。
圖3. EGFRvIII的下游信號(hào)通路
參考文獻(xiàn)：
1. Current Therapeutic Advances Targeting EGFR and EGFRvIII inGlioblastoma. Front Oncol. 2015 Jan 29;5:5.
2. EGFR phosphorylates tumor-derived EGFRvIII driving STAT3/5 andprogression in glioblastoma. Cancer Cell. 2013 Oct 14;24(4):438-49.
3. EGFR Mutation Promotes Glioblastoma through Epigenome andTranscription Factor Network Remodeling. Mol Cell. 2015 Oct 15;60(2):307-18.
4. Heterogeneity of epidermal growth factor receptor signalling networksin glioblastoma. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):302-10.
5. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential inthe treatment of EGFRvIII-positive glioblastoma. Core Evid. 2012;7:93-103.
6. The epidermal growth factor receptor variantIII (EGFRvIII): where wild things are altered. FEBS J. 2013Nov;280(21):5350-70.
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