在一項(xiàng)研究中，科學(xué)家展示了細(xì)胞應(yīng)激是怎樣阻止和促進(jìn)細(xì)胞自殺的，這兩種作用是均衡對抗的。

7月3日發(fā)表在Science雜志上的一篇文章報道：未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)細(xì)胞應(yīng)激通路不僅能激活死亡受體5蛋白(DR5)促進(jìn)細(xì)胞自殺，也能通過降解DR5來抑制細(xì)胞自殺。該理論認(rèn)為初始應(yīng)激會阻礙細(xì)胞自殺或凋亡，給予細(xì)胞機(jī)會適應(yīng)，但如果這個壓力持續(xù)，最后將觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

普林斯頓大學(xué)一位沒有參與這項(xiàng)工作的分子生物學(xué)教授Korennykh認(rèn)為 “這項(xiàng)研究將異常復(fù)雜混亂的情況最完美的簡單化了。從根本上說，他們鑒定并準(zhǔn)確指出與轉(zhuǎn)換決策及決策如何執(zhí)行有關(guān)的特殊蛋白。”

但這并沒有給加州拉荷亞伯納姆醫(yī)學(xué)研究所的Randal Kaufman留下深刻印象。他質(zhì)疑支持作者主要觀點(diǎn)的、關(guān)于這個關(guān)鍵細(xì)胞過程實(shí)驗(yàn)的生理相關(guān)性。

一個細(xì)胞中蛋白質(zhì)折疊主要發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，但如果此過程出錯，未折疊蛋白積聚，就會給內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加負(fù)擔(dān)。這樣就會觸發(fā)UPR反應(yīng)，導(dǎo)致翻譯停止、未折疊蛋白降解和蛋白質(zhì)折疊機(jī)制產(chǎn)物增加。然而，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激沒有解決，UPR反應(yīng)也可能引發(fā)細(xì)胞凋亡。

有兩個主要因子IRE1a和PERK控制UPR反應(yīng)。IRE1a通過激活轉(zhuǎn)錄因子XBP1引發(fā)細(xì)胞生存基因的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞生存。另一方面，PERK激活另一轉(zhuǎn)錄因子CHOP，其反過來觸發(fā)凋亡前因子DR5的表達(dá)。

加州大學(xué)Peter Walter和他的同事已經(jīng)證實(shí)CHOP激活DR5是一個細(xì)胞自主性過程。但是他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IRE1a抑制DR5作用，通過一個叫做依賴IRE1a調(diào)節(jié)的降解作用(RIDD)過程直接降解編碼DR5的mRNA。在經(jīng)過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用的腫瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)，抑制IRE1a不僅可以阻止DR5 mRNA的衰減同時可以增加細(xì)胞凋亡。

但在一封給The Scientist雜志的郵件中，Kaufman表示出對RIDD過程還未在任何一篇生理相關(guān)文獻(xiàn)中被闡述的重要性的關(guān)注。

Walter堅(jiān)持認(rèn)為RIDD過程存在的證據(jù)是十分清楚的。他唯一讓步的是關(guān)于RIDD作用可能不會達(dá)到100%的效果，因?yàn)?/SPAN>RIDD降解mRNA是多方面的，從而導(dǎo)致測量上存在一定的困難。

除了關(guān)于RIDD的爭論，研究者還引發(fā)了另一場騷亂，他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)啟動后僅24小時 IRE1a表達(dá)就關(guān)閉了，留下PERK推動細(xì)胞凋亡。加州大學(xué)一位病理學(xué)教授Scott Oakes說：“我們和其他同行有證據(jù)證明這個過程揭示了另外一種模式，即PERK和IRE1a在高壓下將釋放死亡信號。”

哥倫比亞大學(xué)一位教授Ira Tabas說，無論IRE1a在極端壓力下促進(jìn)還是抑制細(xì)胞凋亡是存在爭議的。但是科學(xué)家們能搞清楚這個是十分重要的。Tabas說，ER應(yīng)激下的細(xì)胞死亡是多種重大疾病的一個病理過程，IRE1a抑制劑可用于藥物研發(fā)。Oakes說，在高壓力情況下你持有兩種不同觀點(diǎn)是非常重要的，一種是你想要保持IRE1a打開，另一種是你想要將它關(guān)掉。

因?yàn)?/SPAN>ER應(yīng)激對許多疾病是十分重要的，“許多人熱衷它” 。Tabas解釋說： “誰是正確的？我認(rèn)為這依賴于實(shí)驗(yàn)完成的情形——一個途徑可能在某些情況下是重要的，另一個途徑可能在不同的情況下是重要的。”他還說，使用實(shí)際疾病模型進(jìn)行體內(nèi)研究將來可能會幫助解決這些問題。

Walter說，研究人員還會繼續(xù)爭論這個問題，在今后的五年中哪種觀點(diǎn)會占據(jù)上風(fēng)，我們將拭目而待。

原文摘自http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/40418/title/Protein-Helps-Cells-Adapt-or-Die/
聯(lián)科生物 譯