[摘  要] 　目的:研究地西泮、谷維素和維生素B1 按1∶32∶8的比例合用后的抗焦慮作用,并同地西泮比較。方法:采用大、小鼠高架十字謎宮模型和大鼠五甲烯四氮唑辨別效應(yīng)對(duì)抗模型。結(jié)果:在大、小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中,地西泮與谷維素和維生素B1 合用后,大、小鼠在開(kāi)放臂停留時(shí)間百分率明顯增加,表現(xiàn)出明顯的抗焦慮作用;而且其在開(kāi)放臂停留時(shí)間百分率的增加,明顯高于單獨(dú)使用與其含量相等的地西泮的作用。在大鼠五甲烯四氮唑

辨別效應(yīng)對(duì)抗實(shí)驗(yàn)中,合用后對(duì)抗大鼠五甲烯四氮唑辨別效應(yīng)的ED50值為23. 4 mg·kg

,其地西泮含量為0. 6mg·kg,遠(yuǎn)低于地西泮單方的ED50值3. 5mg·kg。結(jié)論:谷維素和維生素B1 具有增強(qiáng)地西泮的抗焦慮作用。

[關(guān)鍵詞] 　地西泮;谷維素;維生素B1;高架十字迷宮;五甲烯四氮唑辨別實(shí)驗(yàn)

    地西泮是一種較常用的抗焦慮藥物,但長(zhǎng)期使用后會(huì)產(chǎn)生依賴性,因此在保證臨床使用的同時(shí)如何減少其依賴性的產(chǎn)生是這類藥物首先要考慮的問(wèn)題。利用藥物之間的協(xié)同作用,通過(guò)與其他藥合用,提高其藥效,這樣在產(chǎn)生相同藥效的情況下,可以大大降低這類藥物的使用量,從而降低其依賴性的產(chǎn)生,這是減少依賴性藥物依賴性產(chǎn)生的非常有效的

一種方法。本研究通過(guò)對(duì)地西泮、谷維素和維生素B1按1∶32∶8的比例組成復(fù)方(以下簡(jiǎn)稱谷維安,該組方依據(jù)另文發(fā)表)后的抗焦慮作用的研究,發(fā)現(xiàn)其合用后在產(chǎn)生相同的抗焦慮作用的情況下,可以大大降低地西泮的使用量。

    材料和方法

1　藥品

地西泮(大同市惠達(dá)制藥廠,批號(hào): 960610) ,谷維素,維生素B1,批號(hào): 960411 ,由山東濟(jì)寧市糧油

化工廠提供,用1 %羧甲基纖維素配成混懸液。五甲烯四氮唑,希格瑪產(chǎn)品,用生理氯化鈉溶液配制。

2　動(dòng)物

昆明種小鼠,雄性,18～25g ; Wistar大鼠,雄性,180～250g。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供,符合國(guó)家二級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)。

3　方法

3.1　小鼠高架十字謎宮實(shí)驗(yàn)

    迷宮為木制的,由2個(gè)開(kāi)放臂和2個(gè)封閉臂組成。開(kāi)放臂為30cm×5cm ,封閉臂為30 cm×5cm×15cm ,開(kāi)放臂和封閉臂交叉處為一個(gè)5cm×5cm的中央平臺(tái),開(kāi)放臂和封閉臂底部離地面38 . 5cm。實(shí)驗(yàn)是在上午8 :30～11 :30進(jìn)行。將實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物分別灌胃給予藥物或溶劑30min后輕柔地抓到迷宮的中央,動(dòng)物的頭朝向開(kāi)放臂,松開(kāi)手后立即開(kāi)始記錄5min內(nèi)動(dòng)物在開(kāi)放臂和封閉臂內(nèi)停留的時(shí)間和進(jìn)入次數(shù),并計(jì)算在開(kāi)放臂停留時(shí)間占開(kāi)放臂和封閉

臂停留時(shí)間的百分比。3.2　大鼠高架十字謎宮實(shí)驗(yàn)　迷宮為木制的,

由2個(gè)開(kāi)放臂和2個(gè)封閉臂組成。開(kāi)放臂為50cm×10cm ,封閉臂為50cm×10cm×40cm ,開(kāi)放臂和封閉臂交叉處為一個(gè)10cm×10cm的中央平臺(tái),開(kāi)放臂和封閉臂底部離地面50cm。實(shí)驗(yàn)是在上午8 :30～11 :30進(jìn)行。將實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物分別灌胃給予藥物或溶劑30min后輕柔地抓到迷宮的中央,動(dòng)物的頭朝向開(kāi)放臂,松開(kāi)手后立即開(kāi)始記錄5min內(nèi)動(dòng)物在開(kāi)放臂和封閉臂內(nèi)停留的時(shí)間和進(jìn)入次數(shù),并計(jì)算在開(kāi)放臂停留時(shí)間占開(kāi)放臂和封閉

臂停留時(shí)間的百分比。

3. 3　五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實(shí)驗(yàn)

3.3. 1　藥物辨別裝置 　大鼠辨別訓(xùn)練箱為經(jīng)過(guò)改進(jìn)的Skiner式雙桿訓(xùn)練箱。訓(xùn)練箱置于具有避光、隔音及通風(fēng)換氣功能的控制箱內(nèi)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程由計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制完成。

3.3. 2　建立大鼠五甲烯四氮唑辨別模型 　指定訓(xùn)練箱內(nèi)一個(gè)桿為藥物(五甲烯四氮唑)桿,另一個(gè)桿為鹽水桿,每天給大鼠腹腔注射五甲烯四氮唑20mg·kg- 1(D期)或生理氯化鈉溶液(N期)15min后放入辨別訓(xùn)練箱開(kāi)始訓(xùn)練大鼠在D期踏藥物桿、在N期踏鹽水桿。踏正確桿時(shí)便可獲得食物強(qiáng)化,踏錯(cuò)誤桿得不到強(qiáng)化。從FR1(踏一次正確桿得到一次強(qiáng)化) 開(kāi)始,依D , N , D , N . . .次序循環(huán),每天訓(xùn)練30min為一個(gè)實(shí)驗(yàn)期,每個(gè)實(shí)驗(yàn)期結(jié)束時(shí)記錄大鼠踏桿的正確率。若連續(xù)4個(gè)實(shí)驗(yàn)期踏桿正確率均大于80 % ,則FR增加1 ,直至FR10(踏10次正確桿得到一次強(qiáng)化) 。在FR10條件下,連續(xù)4d踏桿正確率均達(dá)80 %以上,則表明大鼠已建立了對(duì)五甲烯

四氮唑的辨別效應(yīng)。

3.3. 3　五甲烯四氮唑辨別效應(yīng)對(duì)抗實(shí)驗(yàn) 　對(duì)五甲烯四氮唑已形成穩(wěn)定辨別效應(yīng)的大鼠,灌胃給予受試藥物或溶劑后15min腹腔注射20mg·kg- 1的五甲烯四氮唑,15min后放入辨別刺激實(shí)驗(yàn)箱測(cè)定大鼠對(duì)五甲烯四氮唑的辨別反應(yīng)。

4　數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用成組t 檢驗(yàn), ED50值采用Bliss法計(jì)算。

    結(jié) 果

1　小鼠高架十字迷宮抗焦慮實(shí)驗(yàn)同對(duì)照組相比,谷維安3個(gè)劑量組和地西泮3個(gè)劑量組在開(kāi)放臂停留時(shí)間的百分率都明顯增加(P< 0 . 01) ,表明都產(chǎn)生了明顯的抗焦慮作用。地西泮大、中、小3個(gè)劑量組的劑量分別與相應(yīng)劑量的谷維安所含的地西泮的量相等。谷維安與相應(yīng)劑量的地西泮相比,谷維安大劑量組在開(kāi)臂停留時(shí)間的百分率明顯高于地西泮大劑量組,這表明地西泮與谷維素、維生素B1 合用后,地西泮的抗焦慮作用得到明顯的加強(qiáng)。

2　大鼠高架十字迷宮抗焦慮實(shí)驗(yàn)同對(duì)照組相比,谷維安3個(gè)劑量組和地西泮3個(gè)劑量組在開(kāi)放臂停留時(shí)間的百分率都明顯增加( P<0 . 01) ,表明都產(chǎn)生了明顯的抗焦慮作用。地西泮3個(gè)劑量組的劑量分別與相應(yīng)劑量的谷維安組所含的地西泮的量相等。谷維安與相應(yīng)劑量的地西泮相比,谷維安大、中劑量組在開(kāi)放臂停留時(shí)間的百分率明顯高于地西泮大、中劑量組,這表明地西泮與谷維素、維生素B1 合用后,地西泮的抗焦慮作用得到明顯的加強(qiáng)。3　五甲烯四氮唑辨別效應(yīng)對(duì)抗實(shí)谷維安和地西泮對(duì)抗大鼠五甲烯四氮唑辨別刺

激效應(yīng)的ED50值分別為23 . 4和3 . 5 mg·kg- 1。復(fù)方地西泮23 . 4 mg·kg- 1的劑量中含0 . 6 mg·kg- 1的地西泮,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)使用地西泮所測(cè)的ED50值3 . 5 mg·kg- 1

。這表明地西泮與谷維素和維生素B1合用后,地西泮的抗焦慮作用得到了明顯的加強(qiáng)。

討 論

本研究采用了3種抗焦慮方法:大、小鼠高架十字謎宮法和大鼠五甲烯四氮唑辨別法,對(duì)地西泮與谷維素和維生素B1 合用后的抗焦慮作用進(jìn)行了研究,并同單獨(dú)使用地西泮的抗焦慮作用進(jìn)行了比較。3種方法都表明,地西泮的抗焦慮作用在合用后得到了明顯的加強(qiáng),但其作用機(jī)制還不十分清楚。谷維素的協(xié)同作用很可能與其調(diào)節(jié)間腦功能、激活與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的丘腦下部和大腦邊緣系統(tǒng)、改善自主神經(jīng)功能的作用有關(guān);維生素B1的協(xié)同作用很可能與其在能量代謝中的作用有關(guān)。地西泮與谷維素和維生素B1合用后,大大增強(qiáng)了地西泮的抗焦慮作用,這一點(diǎn)在臨床上是很有實(shí)際意義的。

因?yàn)樵诋a(chǎn)生相同藥效的情況下,這種復(fù)方可以降低地西泮的用量,從而減少其依賴性的產(chǎn)生。