Helicos公司的比爾•埃福卡威奇有信心，生產(chǎn)一種可以在10天內(nèi)以1000美元的價格，對一個基因組進(jìn)行測序的機(jī)器。但這條路走得并不容易。 

        在比爾•埃�？ㄍ�奇的帶領(lǐng)下，我們參觀了設(shè)在麻省坎布里奇市的Helicos生物科技公司的實(shí)驗(yàn)室。埃福卡威奇在一臺電冰箱大小的3700DNA測序儀前停了下來。該測序儀是由美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司（ABI）制造的，2004年以前，埃�？ㄍ�奇一直在那里工作。埃�？ㄍ�奇現(xiàn)任Helicos 公司分管產(chǎn)品研發(fā)的高級副總裁，他說：“3700DNA測序儀是對人類基因組進(jìn)行測序的一個平臺，而我曾領(lǐng)導(dǎo)了該儀器的開發(fā)工作�！爆F(xiàn)在，測序儀作為一種分析工具，支持著埃�？ㄍ�奇正在研發(fā)的一種新型基因組測序儀。Helicos公司承諾以僅1000美元的價格在10天內(nèi)完成對人類基因組的測序工作，這些工作需要很多臺3700型測序儀以數(shù)百萬美元的價格在數(shù)年內(nèi)完成。 

        與埃�？ㄍ�奇此前的其它計(jì)劃一樣，Helicos公司的HeliScope測序儀是一項(xiàng)雄心勃勃的計(jì)劃。Helicos公司的工程實(shí)驗(yàn)室內(nèi)有一臺樣機(jī)，類似冰箱大小。埃福卡威奇打開該儀器的一扇門，露出了它的觸摸控制屏�？蛻簟皩⒈粶y序試劑上樣到這下面的一個上樣槽內(nèi)，按動運(yùn)行按鈕，然后，什么也不用管，10~15天后，測序任務(wù)即可完成�！边@樣，一個基因組就完成了測序，過程就這么簡單。 

        HeliScope測序儀的研制是基于Helicos公司的“單分子測序”技術(shù)的，它可以通過合成互補(bǔ)鏈技術(shù)對數(shù)百萬個DNA片斷進(jìn)行測序，不久將投入商務(wù)運(yùn)作。在他用辭謹(jǐn)慎的發(fā)言中，埃�？ㄍ�奇介紹了他對該儀器的重大科學(xué)意義的想法，他說“將會以大約1000美元的市場價格”使用HeliScope測序儀來對一個基因組進(jìn)行測序，并且只需要大約10天時間。埃�？ㄍ�奇稱，他對Helicos公司最終完成這一目標(biāo)充滿了信心，“我們在技術(shù)上取得了確切的革命性工作，它將使我們完成1000美元的基因組測序�！� 

        但是，在該儀器成為市場上的一種商品之前，還需要一段時間。 

聚焦于末端用戶 

        對于埃�？ㄍ�奇來說，從事一種高風(fēng)險的研究項(xiàng)目并不是什么新鮮事。自20年前進(jìn)入應(yīng)用生物系統(tǒng)公司以來，他領(lǐng)導(dǎo)了一個又一個的產(chǎn)品研發(fā)小組，其中就包括了克雷格•溫特博士，于2002年完成他個人基因組測序所使用的3700型測序儀。他說，“我們在使該平臺走向市場方面承受著巨大的壓力，時間表是非常具有挑戰(zhàn)性的�！�  

        應(yīng)該說，3700測序儀是應(yīng)用生物系統(tǒng)公司最為著名的一種儀器，但是，埃�？ㄍ�奇認(rèn)為更驕傲的是他在該公司的其他成就；1981年，他從科羅拉多大學(xué)的馬爾文•卡魯澤斯實(shí)驗(yàn)室完成了博士后學(xué)位后加盟該公司。那時，埃福卡威奇是生物技術(shù)這個正處在幼年期的行業(yè)中屈指可數(shù)的專家，領(lǐng)導(dǎo)著一個從事DNA合成技術(shù)研究的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)。應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的遺傳學(xué)分析研發(fā)部資深主任史蒂文•方說，正是埃�？ㄍ�奇將合成技術(shù)從卡魯澤斯實(shí)驗(yàn)室?guī)У搅斯�司，“他在這里主持工作并使之成為了一個非常成功的企業(yè)” 。 

        在接下來的幾年中，埃�？ㄍ�奇小組的工作使合成寡核苷酸的工作變得更加有效和便宜。1987年，隨著應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的發(fā)展，埃�？ㄍ�奇離開了寡核苷酸小組，從事開發(fā)高性能電泳色譜儀，以及后來的生物分析儀器：毛細(xì)管電泳儀和高性能液相色譜儀。 

        比方說，埃�？ㄍ�奇早期的成功，有部分來自他與客戶的聯(lián)系。他說，“他習(xí)慣于與銷售人員一起與客戶進(jìn)行交流�！边@個與末端用戶保持聯(lián)系的習(xí)慣一直伴隨著他與公司一起成長。1991年，埃福卡威奇成為DNA測序小組負(fù)責(zé)人，該小組在1995年成功地研制了377測序儀、1996年研制了310測序儀、1999年則研制了3700測序儀。應(yīng)用公司前任企管高級副總裁喬•史密斯說，他還記得在開發(fā)3700測序儀的過程中，埃�？ㄍ�奇將軟件完全重新進(jìn)行了編寫。埃�？ㄍ�奇委托有關(guān)人員對軟件的復(fù)雜性進(jìn)行了研究，史密斯說，“有一天，他走進(jìn)我的辦公室，手里拿著這份復(fù)雜性結(jié)構(gòu)圖說，‘你相信嗎？我們沒有別的辦法，只能重新編寫程序�！�” 

        這樣從頭來過、對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行修改和改善的決策，在公司內(nèi)并不是總是受到熱情歡迎的，史密斯稱，他說：“他在ABI公司做出了大量不受歡迎的舉動，但它們都取得了有利的回報(bào)，凝膠業(yè)務(wù)就是最重要的一個�！卑８？ㄍ�奇提出了一個制造可以在DNA測序儀中使用的可補(bǔ)充電泳凝膠，以取代以往每個用戶每輪測序工序都必須填充的需要。史密斯說，“沒有人認(rèn)為這種凝膠是可行的�！钡�是，經(jīng)過埃�？ㄍ�奇的堅(jiān)持不懈的努力和信心，這種可補(bǔ)充凝膠成為了一種目前尚在使用的技術(shù)，也成為了埃�？ㄍ�奇實(shí)現(xiàn)他不受歡迎的想法的明證。 

對直覺與風(fēng)險的執(zhí)著追求 

        1999年，埃福卡威奇從研發(fā)部門調(diào)到了企業(yè)管理部門，工作中更多的成份偏重于開發(fā)微陣列的商業(yè)性事務(wù)。他說，“工作是極其有趣的，但是我發(fā)現(xiàn)我對財(cái)務(wù)收入沒有什么欲望；我在應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的每一分鐘都是快樂的，但我動了離開的念頭。” 

        2004年他離開了該公司。Helicos公司的CEO斯坦•拉普德斯與埃福卡威奇接觸以吸引他的加入，他說，“他有一種超乎尋常的綜合才能”，而且埃�？ㄍ�奇在應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的工作正好吻合了拉普德斯對研發(fā)負(fù)責(zé)人的尋找。 

        埃�？ㄍ�奇回憶說，“我的第一反應(yīng)是不，對不起。在從事了10年的DNA測序研究之后，我不想改行去研究另外一種測序儀�！钡�是，當(dāng)他審視了Helicos公司的平臺時，這種新的、基于斯坦福大學(xué)教授史蒂夫•魁克的發(fā)現(xiàn)的測序儀打動了他，他說，“我被該項(xiàng)目的簡潔性所吸引�！� 

        這種名為HeliScope的技術(shù)開始于將基因組表面的樣品切割為100個堿基對的片斷。然后，測序儀將四種熒光類似物之一導(dǎo)入到DNA鏈上。如果該類似物正確地對應(yīng)于該鏈上下一個核苷酸，它就將與DNA模板相結(jié)合。使用熒光顯微鏡，HeliScope儀記錄下了與該核苷酸結(jié)合的四種類似物，洗脫掉那些未使用的類似物，并如此重復(fù)地在鏈上下一個核苷酸位進(jìn)行記錄。 

        該技術(shù)是富有想象力，并且具有挑戰(zhàn)性，令埃�？ㄍ�奇為之所動，他于2004年10月加盟了Helicos公司。在那里，埃�？ㄍ�奇領(lǐng)導(dǎo)了一個小型的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，并迅速地復(fù)制出了魁克的結(jié)果，得出了5個核苷酸的讀出長度，他們還很快將該長度延長到了12個核苷酸。工作似乎進(jìn)展得很快。 

        但是，接下來的日子卻成了“黑暗的日子”。埃�？ㄍ�奇說，“情況看來，似乎無論我們?nèi)绾闻�力也無法超過12個核苷酸的結(jié)果。”目標(biāo)是到達(dá)25個核苷酸的讀出值，但幾個月下來，小組一無所獲。在某種程度上說，公司已經(jīng)準(zhǔn)備砍掉其損失、完全放棄該項(xiàng)目，但是埃�？ㄍ�奇橫跨化學(xué)和工程學(xué)的知識面，以及他以往開發(fā)技術(shù)中所積累下來的自信，使他度過了難關(guān)。 

        最后，一個方程式的改變使讀出值升至18。公司決定繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)，相信25個核苷酸可以很快達(dá)到，但是研究工作再一次止步不前。 

        幾個月過去了，讀出長度仍然止步不前，埃�？ㄍ�奇不得不再次召集他那些沮喪的科學(xué)家們開會。針對讀出長度停留在一個平臺值的情況，埃�？ㄍ�奇得出一個結(jié)論：Helicos公司用來測序的熒光類似物必須從根本上進(jìn)行重新發(fā)明以保證準(zhǔn)確性。埃�？ㄍ�奇說：“當(dāng)我走進(jìn)門口時，我的直覺告訴我：我們不能不走這條路。” 

        這個決定并沒有得到歡迎；埃�？ㄍ�奇甚至發(fā)現(xiàn)他的同事們開始對這項(xiàng)高風(fēng)險的項(xiàng)目表示懷疑。他說，“他們的論據(jù)是強(qiáng)有力的，我不得不予以承認(rèn)。”但是，如果沒有新的類似物以進(jìn)行精確的工作，測序儀的工作將前功盡棄。拉普德斯的答復(fù)是“沒有問題，就死馬當(dāng)活馬醫(yī)吧�！卑８？ㄍ�奇在應(yīng)用生物系統(tǒng)公司工作時曾與一些有機(jī)化學(xué)家共事過，他有了一個極好的主意來設(shè)計(jì)兼容的類似物。 

        為了心中有數(shù)，他就教于Helicos公司“搖滾歌星”般組成的專家委員會，其中有勞倫斯•伯克利國家實(shí)驗(yàn)室主任史蒂文•朱、哈佛大學(xué)的遺傳學(xué)教授喬治•丘奇以及霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院的尤金•梅耶斯。拉普德斯說他在建立公司中的經(jīng)驗(yàn)告訴他一個強(qiáng)大的咨詢委員會的重要性，尤其是在支持Helicos公司技術(shù)上雄心勃勃的目標(biāo)方面。在創(chuàng)辦公司時，拉普德斯、魁克和投資人傅拉哥西普•溫徹斯向所有他們知道和曾經(jīng)共事過的人發(fā)出邀請，以保證委員會由“具有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的最佳人士”組成。 

        埃福卡威奇說，委員會專家、哈佛大學(xué)化學(xué)教授劉大衛(wèi)證實(shí)了類似物項(xiàng)目的可行性。拉普德斯和其他學(xué)術(shù)咨詢委員會支持了埃�？ㄍ�奇，他因此得以雇傭了一個有機(jī)化學(xué)家團(tuán)隊(duì)來尋找新的類似物。埃�？ㄍ�奇說，“令我高興的是，斯坦•拉普德斯和董事會鼓勵這種精神上B型的計(jì)劃，由于該概念經(jīng)學(xué)術(shù)委員會成員們證實(shí)，確保了我們的下一步工作，我們又開始了風(fēng)險性的工作。” 

激勵團(tuán)隊(duì) 

        風(fēng)險性的工作最后于2006年打破了僵局。在那個夏天末的一天，一個Helicos公司的科學(xué)家注意到，在改變了測序過程中的一個步驟后，她的數(shù)據(jù)出現(xiàn)了一個變化。似乎是這樣的：正是這個改變可以延長核苷酸的讀出長度。埃�？ㄍ�奇抓住了這個細(xì)節(jié)，調(diào)集團(tuán)隊(duì)的力量進(jìn)行攻關(guān)，很快，25個核苷酸讀出長度便達(dá)到了。接下來的短時間內(nèi)，有機(jī)化學(xué)家們將他們新設(shè)計(jì)的類似物交給了分子生物學(xué)家們，整個單分子測序技術(shù)就這樣出臺了。 

        公司趁熱打鐵，全力優(yōu)化了HeliScope技術(shù)，并打算將其推向市場。在2007年11月初，公司向公眾宣布了新測序儀的價格：130萬美元，配套試劑為1.8萬美元。埃�？ㄍ�奇說，為了將價格降低到每個基因組1000美元，將需要兩年時間進(jìn)行化學(xué)優(yōu)化工作，他們將不惜努力達(dá)此目的。Helicos公司的首席科技官帕特里斯•邁洛斯說，“我想他和他領(lǐng)導(dǎo)下的團(tuán)隊(duì)都有一種真正的緊迫感。我在每次會議上都看得出，時間很緊，我們還有大量工作要做。他做了大量的工作來激勵他的團(tuán)隊(duì)�！� 

        埃福卡威奇對該該儀器的市場充滿了信心，就如同他對技術(shù)的自信那樣，而這正是Helicos 公司做出的所有事情的基礎(chǔ)所在。但是，證券分析師們卻沒有表現(xiàn)出同樣的信心。2007年11月，在一位分析師將其低檔定位為“賣出”級別之后，Helicos 公司的股票從每股14美元降至了不到10美元。此前，從2007年5月公司上市以來，其股票市值一度漲到了15美元。到11月后期，其市場融資額大約為2.09億美元。 

        那位低度評價Helicos公司股票的分析師引證了來自其他公司的競爭，其中包括應(yīng)用生物系統(tǒng)公司，這也許并不奇怪。但是，當(dāng)其它儀器還需要擴(kuò)增測序儀或者并聯(lián)測序儀的時候，HeliScope儀器被設(shè)計(jì)成將所有工作一步完成。埃福卡威奇說，“一些人說，1000塊，你們這些家伙來晚了，言下之意是我們并不是第一家出臺基因組測序技術(shù)的公司。但是我并不認(rèn)為我們來遲了；我們在意的不只是現(xiàn)在20億美元的測序市場，我們還在意下一代測序市場�！�