乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein /ATP-binding cassette subfamily G member 2，BCRP/ABCG2) 是ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運蛋白超家族(ATP-binding cassette transporter，ABC) 的成員，是近年來發(fā)現(xiàn)的與腫瘤多藥耐藥和藥物-藥物相互作用相關(guān)的一種新的藥物外排泵，主要功能是限制其底物的腸道吸收、透過血腦屏障或胎盤屏障，實現(xiàn)機體生理屏障的作用。鑒于其對藥物代謝動力學(xué)的重要作用，美國、歐洲和中國的藥品監(jiān)管部門相繼出臺指導(dǎo)原則，將轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的DDI研究列為評價新藥安全性和有效性的重要指標，也明確指出應(yīng)應(yīng)研究該化合物與BCRP轉(zhuǎn)運體的相互作用，為體內(nèi)研究提供參考。

基于以上需求，IPHASE/匯智和源繼成功研發(fā)SLC轉(zhuǎn)運體細胞，包括OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K和ABC轉(zhuǎn)運囊泡P-gp后，又推出國內(nèi)首家BCRP轉(zhuǎn)運體膜囊泡產(chǎn)品，助力新藥研發(fā)。

BCRP簡介

BCRP是繼 P-gp 和 MRP1 耐藥蛋白之后發(fā)現(xiàn)的第三大外排轉(zhuǎn)運蛋白，于1998年首次從耐米托蒽醌、阿霉素和柔紅霉素的MCF-7人乳腺癌細胞中克隆得到。人類 ABCG2 基因編碼BCRP蛋白，編碼BCRP/ ABCG2基因的mRNA位于染色體4q22.1位點，基因跨度超過66 kb，由16個外顯子和15個內(nèi)含子組成，編碼655個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為72KDa。

在結(jié)構(gòu)上，BCRP/ABCG2可以看成是由一個位于N末端的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域（nucleotide binding domain, NBD）和一個位于C末端的有6個α螺旋結(jié)構(gòu)的橫跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain, TMD）組成的半轉(zhuǎn)運蛋白（half-transporte）；在功能上，由于ABC 轉(zhuǎn)運體發(fā)揮轉(zhuǎn)運功能需要兩個NBD 結(jié)構(gòu)，故BCRP/ABCG2 要通過二硫鍵形成同源二聚體或多聚體構(gòu)成跨膜通道才有具有轉(zhuǎn)運藥物的功能。
作為ABC轉(zhuǎn)運體家族的一員, BCRP與P-gp相似，BCRP也是利用ATP水解提供能量，將化合物從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外。和大多數(shù) ABC 轉(zhuǎn)運體的結(jié)構(gòu)相反，BCRP轉(zhuǎn)運體的ATP 結(jié)合部位在-NH2端，跨膜區(qū)在-COOH 端。NBD負責(zé)結(jié)合ATP；TMD作為底物的結(jié)合部位, 決定轉(zhuǎn)運底物的特異性。
BCRP評估的意義

作為外排性轉(zhuǎn)運體，BCRP在機體中分布廣泛。類似于P-gp，BCRP也表達在腸上皮細胞、肝細胞、腎小管細胞和腦毛細血管內(nèi)皮細胞的頂側(cè)膜上。因此，BCRP被認為在限制藥物透過腸道和血腦屏障的吸收，及藥物經(jīng)膽汁和腎臟的排泄中發(fā)揮重要的作用。BCRP作用底物多樣, 可介導(dǎo)多種外源性和內(nèi)源性化合物的細胞外排轉(zhuǎn)運，如化療藥物、 抗生素、食物添加劑和雌激素等。
 

Categoryname	Drug
Tyrosine kinase inhibitors	Gefitinib, Erlotinib, Nilotinib, Lapatinib, Imatinib mesylate
HIV protease inhibitors	Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir
HCV protease inhibitors	Boceprevir, Telaprevir
Calcium channel blockers	Dipyridamole, Nicardipine, Nimodipine, Nitrendipine
Antifungal azoles	Ketoconazole, Itraconazole, Fluoconazole
Immunosuppressants	Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus
Other drugs	Novobiocin, Tamoxifen, Reserpine, Omeprazole

指導(dǎo)原則也明確指出，需要評估BCRP轉(zhuǎn)運體對藥物的轉(zhuǎn)運作用以及藥物對轉(zhuǎn)運體的抑制作用。與P-gp一致，評估BCRP底物和抑制作用的意義在于：

1）與腸道吸收和血腦屏障相關(guān)；

2）如果藥物的口服生物利用度很低，意味著很可能是轉(zhuǎn)運體的底物；

3）如果藥物是該轉(zhuǎn)運體底物，很可能是導(dǎo)致非線性PK的因素（高劑量下的暴露量的升高）；

4）可能會影響到中樞用藥在腦部的分布以及有中樞毒性藥物的安全性（與轉(zhuǎn)運體抑制劑聯(lián)用會提高其腦部暴露濃度）；

5）高滲透性藥物可豁免該轉(zhuǎn)運體的底物研究（即便被轉(zhuǎn)運體抑制劑抑制，也不會影響到藥物的過膜）。

IPHASE轉(zhuǎn)運體產(chǎn)品

作為體外研究生物試劑引領(lǐng)者，IPHASE以HEK293為載體，成功構(gòu)建轉(zhuǎn)染重組BCRP轉(zhuǎn)運體，并通過特殊的手段制備成外翻膜囊泡，助力藥物轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的DDI研究。

IPHASE技術(shù)人員以終濃度為1μM的丹曲林（Dantrolene）為底物，分別于ATP和AMP兩個不同的條件下與BCRP囊泡進行孵育，通過LC-MS/MS檢測丹曲林的轉(zhuǎn)運情況，結(jié)果顯示BCRP轉(zhuǎn)運體膜囊泡ATP組的轉(zhuǎn)運活性為AMP組的7.5倍，高于《藥物相互作用指導(dǎo)原則2020》規(guī)定的2倍，表明BCRP轉(zhuǎn)運體膜囊泡構(gòu)建成功！
除ABC轉(zhuǎn)運體囊泡P-gp和BCRP外，IPHASE已成功推出全面匹配指導(dǎo)原則需求的SLC轉(zhuǎn)運體細胞及配套產(chǎn)品，供客戶自行選擇。
 

產(chǎn)品類別	產(chǎn)品名稱	規(guī)格
SLC轉(zhuǎn)運體	人OCT2 SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人MATE2-K SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人OAT1 SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人OAT3 SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人OATP1B1 SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人OATP1B3 SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人MATE-1 SLC轉(zhuǎn)運體	8-10million
	人MOCK/HEK293F細胞	8-10million
轉(zhuǎn)運體輔助產(chǎn)品	優(yōu)選轉(zhuǎn)運體細胞培養(yǎng)基	30mL
	轉(zhuǎn)運緩沖液（pH7.4）	50mL
	轉(zhuǎn)運緩沖液（pH8.0）	100mL
	轉(zhuǎn)運緩沖液（pH8.4）	100mL
	轉(zhuǎn)運HBSS Buffer（pH7.4）	120mL
	多聚賴氨酸包被板96孔	96孔/1塊
	多聚賴氨酸包被板48孔	48孔/1塊
	多聚賴氨酸包被板24孔	24孔/1塊
	多聚賴氨酸包被板6孔	6孔/1塊

參考文獻：

[1]吳茂鋒、劉暢、蘇時光、賈晶晶、方翼.腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白家族成員乳腺癌耐藥蛋白基因多態(tài)性對藥代動力學(xué)影響的研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2020, 36(17):5.DOI:CNKI:SUN:GLYZ.0.2020-17-037.

[2]彭艷,周碧蘭,糜亞男.乳腺癌耐藥蛋白BCRP在腫瘤化療耐藥中的研究進展 [J].海峽藥學(xué), 2023, 35(7):1-4.DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2023.07.001.

[3]陳曉.關(guān)于乳腺癌耐藥蛋白BCRP/ABCG2的研究進展[J].海峽藥學(xué),2017,29(04):201-202.

[4]《藥物相互作用指導(dǎo)原則2020》

[5]梁辰美子.ABC轉(zhuǎn)運體創(chuàng)新模型的構(gòu)建及其相關(guān)代謝研究[D].華東師范大學(xué),2019.

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