課程背景：

相比傳統(tǒng)的小分子藥物，生物大分子藥物靶向性高，選擇性好，尤其針對(duì)復(fù)雜的疾病具備療效確切、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。在受到越來(lái)越多關(guān)注的同時(shí)，已經(jīng)被越來(lái)越多的用于各種疾病治療。近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）在生物藥研究中起到至關(guān)重要的推動(dòng)作用，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助手段，越來(lái)越多的生物藥步入臨床測(cè)試，走向市場(chǎng)，占據(jù)了藥物市場(chǎng)的大半江山，同時(shí)為藥物研發(fā)提高了效率，降低了成本。針對(duì)CADD技術(shù)在大分子藥物研發(fā)中的應(yīng)用，康昱盛將在5-6月舉辦四期免費(fèi)的在線系列講座，向大家系統(tǒng)介紹計(jì)算機(jī)輔助的生物藥設(shè)計(jì)及優(yōu)化策略。

課程簡(jiǎn)介：

第一講：基于結(jié)構(gòu)的生物藥設(shè)計(jì)

5月21日（周四）15:00-16:00
• 抗體建模
• 蛋白-蛋白相互作用表面分析
• 抗體沉聚性質(zhì)預(yù)測(cè)
• 蛋白-蛋白對(duì)接

第二講：抗體人源化應(yīng)用詳解及案列分析

5月28日（周四）15:00-16:00
• 抗體人源化
• 抗體PTM性質(zhì)預(yù)測(cè)
• 抗體Liability預(yù)測(cè)
• 抗體溶解度、粘度、清除率等成藥性預(yù)測(cè)

第三講：計(jì)算機(jī)模擬的抗體親和力成熟
6月4日（周四）15:00-16:00

第四講：基于結(jié)構(gòu)的多肽類藥物設(shè)計(jì)及肽段篩選
6月11日（周四）15:00-16:00

• 多肽結(jié)構(gòu)構(gòu)建、構(gòu)象搜索和多肽庫(kù)構(gòu)建
• 多肽與蛋白分子對(duì)接
• 多肽與蛋白相互作用分析
• 基于蛋白的多肽虛擬篩選

第一講：基于結(jié)構(gòu)的生物藥設(shè)計(jì)
5月21日（周四）15:00-16:00

生物藥研發(fā)的關(guān)鍵在于具有高質(zhì)量的蛋白結(jié)構(gòu)，MOE中自帶龐大且可以隨時(shí)更新的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，支持生物大分子研發(fā)中精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)模擬和分析。同時(shí)，對(duì)于缺乏晶體數(shù)據(jù)的蛋白，無(wú)論普通蛋白還是抗體，均可以從序列出發(fā)，通過(guò)高效準(zhǔn)確的同源模建技術(shù)，快速完成結(jié)構(gòu)模建。
本次講座將主要介紹基于結(jié)構(gòu)的生物藥設(shè)計(jì)基本流程、同源模建技術(shù)包括抗體模建、序列比對(duì)和結(jié)構(gòu)疊合；通過(guò)清晰的三維視圖直觀地分析蛋白質(zhì)內(nèi)部的相互作用，借助蛋白表面繪制的各種表面圖，深入理解蛋白-蛋白相互作用界面的contacts情況以及抗體沉聚性質(zhì)預(yù)測(cè)。另外，通過(guò)蛋白-蛋白對(duì)接應(yīng)用預(yù)測(cè)PPI界面以及模擬生物藥與靶蛋白間的結(jié)合模式，同時(shí)通過(guò)不同的打分函數(shù)評(píng)價(jià)結(jié)合親和力的強(qiáng)弱。
第二講：抗體人源化應(yīng)用詳解及案列分析
5月28日（周四）15:00-16:00

人源化抗體的開發(fā)過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是選擇合適的人源模板進(jìn)行CDR 嫁接，并選擇合適的位點(diǎn)進(jìn)行回復(fù)突變(back mutation)，以便設(shè)計(jì)出藥效高、免疫原性小的人源化抗體。MOE中提供一整套便捷的抗體人源化流程，從最初的Non-human序列生成3D模型，到基于結(jié)構(gòu)識(shí)別Canonical Residues，再到在germline基因庫(kù)中搜索人源序列，通過(guò)Grafting生成初代序列，最后通過(guò)Back Mutation和優(yōu)化，最終生成若干條建議的人源化序列。

本次講座將帶領(lǐng)大家熟悉抗體人源化的workflow，并通過(guò)成功的案例分析，進(jìn)一步幫助大家掌握抗體人源化的關(guān)鍵技術(shù)；同時(shí)，內(nèi)嵌的Bio-MOE功能方便人源化后抗體的PTMs位點(diǎn)預(yù)測(cè)、糖基化、乙�；�、甲基化、亞硝基化、磷酸化等翻譯后修飾及多維性質(zhì)分析，幫助改善抗體各項(xiàng)屬性，不斷優(yōu)化得到高質(zhì)量的抗體分子。除此之外，還將向大家演示如何在抗體序列Liability預(yù)測(cè)方面，基于多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，預(yù)測(cè)序列中影響抗體成藥性的氨基酸殘基，包括影響溶解度、潛在的后修飾位點(diǎn)、Asn脫氨基化、Met氧化、粘度、清除率等多種成藥性質(zhì)的預(yù)測(cè)。
第三講：計(jì)算機(jī)模擬的抗體親和力成熟
2020年6月4日（周四）15:00-16:00

體外的抗體親和力成熟早已是研究的一大熱點(diǎn)。常見的親和力成熟方法可以通過(guò)噬菌體展示、核糖體展示和細(xì)胞展示實(shí)驗(yàn)，但傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法在抗體突變庫(kù)的容量和多樣性方面有一定的局限，而且實(shí)驗(yàn)耗時(shí)較長(zhǎng)，很有可能出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)誤差。MOE可以提供計(jì)算機(jī)模擬噬菌體展示和細(xì)胞展示實(shí)驗(yàn)的計(jì)算，采用高效的蛋白突變技術(shù)進(jìn)行序列采樣，避免了單次突變數(shù)目有限、突變庫(kù)容量固定和多樣性低等缺陷，可以進(jìn)行多位點(diǎn)同時(shí)虛擬突變，再根據(jù)Clustering分析總結(jié)并高亮出潛在具有較高可能性提高親和力的位點(diǎn)突變，并給出統(tǒng)計(jì)結(jié)果。在進(jìn)行突變模擬的過(guò)程中，通過(guò)計(jì)算抗體與抗原結(jié)合親和力改變值，實(shí)時(shí)反饋突變的結(jié)果，用戶可以通過(guò)對(duì)親和力變化獲得有益突變的列表，指導(dǎo)下一步實(shí)驗(yàn)。在親和力成熟計(jì)算中，抗體殘基突變可以通過(guò)Rotamer Explorer/LowMode/Dynamic三種不同的方法生成抗體可能的構(gòu)象數(shù)據(jù)庫(kù)，充分考慮到抗體殘基的柔性。突變后通過(guò)高效準(zhǔn)確的MM/GBVI WSA打分函數(shù)評(píng)價(jià)突變體的親和力。

本次講座首先將系統(tǒng)介紹計(jì)算機(jī)模擬的抗體親和力成熟的基本概念、方法和策略，并結(jié)合具體的案例分析，讓大家充分掌握基于蛋白突變模擬、虛擬突變庫(kù)設(shè)計(jì)等手段來(lái)改善抗體親和力，不斷優(yōu)化抗體。
第四講：基于結(jié)構(gòu)的多肽類藥物設(shè)計(jì)及肽段篩選
2020年6月11日（周四）15:00-16:00

多肽不僅是體內(nèi)重要的生理活性物質(zhì)，而且涵蓋傳統(tǒng)小分子藥物所不具備的特點(diǎn)，如低的毒性和高的生物兼容性，因而成為近年來(lái)藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。高效合理的多肽分子設(shè)計(jì)為多肽類藥物開拓注入了新的活力。

隨著生物技術(shù)與多肽合成技術(shù)的日臻成熟，越來(lái)越多的多肽藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。因適應(yīng)證廣、安全性高且療效顯著，多肽藥物目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景。近年來(lái)，生物學(xué)家們開始嘗試將計(jì)算機(jī)輔助研究手段并借助生物信息學(xué)方法和工具來(lái)理性指導(dǎo)生物活性肽的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)。計(jì)算機(jī)輔助的多肽藥物設(shè)計(jì)不僅提高了研發(fā)效率，同時(shí)降低了研發(fā)成本。

本次講座旨在通過(guò)基本的多肽結(jié)構(gòu)構(gòu)建、多肽與靶蛋白分子對(duì)接、多肽與靶蛋白相互作用分析、多肽構(gòu)象搜索和多肽庫(kù)構(gòu)建以及基于蛋白的多肽篩選等具體方法介紹和實(shí)戰(zhàn)操作，使大家更多的了解和熟悉計(jì)算機(jī)輔助的多肽藥物設(shè)計(jì)。
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關(guān)于MOE （Molecular Operating Environment）
MOE是由加拿大CCG公司開發(fā)的功能全面、強(qiáng)大的分子模擬及藥物設(shè)計(jì)綜合軟件，它是目前市場(chǎng)上被廣泛應(yīng)用的一個(gè)軟件包，世界排名前50的生物醫(yī)藥研發(fā)公司都在用這套軟件系統(tǒng)；在科研領(lǐng)域每年引用這個(gè)軟件發(fā)表的高水平文章多達(dá)近千篇。MOE集可視化、模擬和應(yīng)用開發(fā)于一體，可以輕松、靈活地用于基于結(jié)構(gòu)和基于片段的藥物設(shè)計(jì)，藥效團(tuán)的發(fā)現(xiàn)和篩選，藥物化學(xué)的應(yīng)用，生物藥的應(yīng)用，蛋白和抗體的建模，分子建模和模擬，化學(xué)信息學(xué)和定量構(gòu)效關(guān)系，以及定制化開發(fā)等等。