中國抗體藥物的國際化地位在哪里？盈諾百創(chuàng)始人阮昭杰傾情分享 

摘要

6月16日晚八點，由威斯騰生物協(xié)辦、火石百家邀請了盈諾百有限公司創(chuàng)始人阮昭杰博士與大家探討「單抗新藥研發(fā)產(chǎn)銷的過去與展望」，在大家的積極提問下，阮博士從多個角度帶大家回溯了單抗新藥的發(fā)展史，并對未來進(jìn)行了展望。

在分享環(huán)節(jié)中，阮博士從以下5個方面展開了本次討論的內(nèi)容。

1、單株抗體的簡介與早期研發(fā)

單株抗體是體內(nèi)對抗外來蛋白質(zhì)的主要武器，也是免疫系統(tǒng)一個很重要的成分。從1960年代，人們了解體內(nèi)抗體，是由很多的單株抗體組合而成。每一個單一的抗體，稱為一個一個的單株抗體。跟據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，人類的抗體，可以分為IgG、 IgM、 IgA以及其它，這些又以IgG最為人類了解，拿來作為藥物的選項，是我們今天探討的重點。常見的IgG, 又可細(xì)分為IgG1, IgG2, IgG3, IgG4。作為藥物開發(fā)，我們較常看到IgG1, IgG2, 和IgG4。

人體B細(xì)胞是生成抗體的主要來源，然而B細(xì)胞在體外的存活相當(dāng)困難。早期的融合瘤技術(shù)開發(fā)成功，使得我們能夠在體外培養(yǎng)類似B細(xì)胞的細(xì)胞，以大量生產(chǎn)抗體蛋白質(zhì)，再配合純化技術(shù)的進(jìn)步，我們便能得到大量的單株抗體。人們針對免疫遺傳的深入研究，發(fā)現(xiàn)抗體的衍生其實是一個很復(fù)雜的過程，也知道，這里面藏有非常豐富的資源，利用基因克隆的技術(shù)，不光是我們能將代表抗體的基因克隆出來，更能建構(gòu)基因庫，代表多向面的抗體群組庫，接著再利用各種方法，制定我們所需的標(biāo)準(zhǔn)，篩出我們想要的抗體。 

早期單株抗體的生產(chǎn)工藝開發(fā)，仰賴篩出的融合瘤細(xì)胞。但是，融合瘤細(xì)胞的穩(wěn)定性、生產(chǎn)的產(chǎn)量、以及產(chǎn)出抗體的變異性，都是生產(chǎn)線的考驗。

在1980~1990年代，開發(fā)了用中國倉鼠細(xì)胞作為生產(chǎn)細(xì)胞，結(jié)合基因克隆與表達(dá)，成為當(dāng)今的單抗生產(chǎn)主流。也因為這些技術(shù)的結(jié)合，使得我們能夠很快的用基因工程技術(shù)改變原來的單株抗體，當(dāng)今就有不少變異化的單抗，在人體試驗進(jìn)行中。 

直到1990年代末期，2000年初，不管是工業(yè)化的單抗抗體庫建構(gòu)、篩選單抗、細(xì)胞株表達(dá)技術(shù)提升還是單抗蛋白質(zhì)的工程化開發(fā)，使得我們有機會獲得更多有條件進(jìn)入人體臨床試驗的單抗，也讓我們單抗的選擇，不再是單純從老鼠，兔子身上得到了。

這些技術(shù)的精進(jìn)，可以從歷史上獲批的單抗新藥看到。2000年以前，只有幾個抗體新藥獲批，從2000年開始，各項新藥，紛紛出來，不管是人源化，全人類，到各類的工程化單抗都有，項目也非常多。

2、目前單抗新藥國際市場的分析

在2000年初期大部分的單抗新藥是抗免疫或抗腫瘤類項目，然而單抗新藥的獲利能力逐漸提升，也獲得各大藥廠的重視與關(guān)注。直到2015年，世界前10的大銷售之新藥，已有6個屬于單抗類新藥了，合計產(chǎn)值超過了500億美元。預(yù)計這個數(shù)字會持續(xù)增長。

另外，成功的單抗項目，也有多元化的趨勢，我們不僅僅看到了像ADC類的到了市場，也看到單抗類新藥用在骨酥，降血脂等的疾病方面。

單抗類新藥的開發(fā)、審查及報批案件越來越多。不光是FDA報批通過的品項逐年增加，審查方法也趨向成熟，速度加快。公司對于單抗新藥項目的需求，也有深入的了解，較能掌握，也加速了針對新療法，新靶點的多方投入。

這些資源的投入，也使得目前開發(fā)中的品項有多項早期產(chǎn)品沒有的特質(zhì)，不論在生物特性、工藝開發(fā)、臨床用劑，以及臨床使用上，擁有很多的特點與優(yōu)勢，其最后能帶給病患好處的目標(biāo)，也越來越容易達(dá)成與認(rèn)證。

3、國內(nèi)單抗研發(fā)的近況

國內(nèi)對于單抗藥物的需求，由于改革開放，經(jīng)濟發(fā)展的關(guān)系，市場需求大量增加。就如同化學(xué)藥物一樣，第一個階段先求有，從生物相似藥的大量投資，可以看出。目前已經(jīng)逐漸演化到第二階段，有很多的改良藥，與優(yōu)化藥的品項在開發(fā)階段。這些藥物品項的開發(fā)，減少了臨床效果性認(rèn)證的風(fēng)險，并且有著明確的改良性。隨著技術(shù)的進(jìn)步，第三階段的創(chuàng)新藥品項也會開始出來。

然而，國內(nèi)的單抗藥物開發(fā)，也存在多方面的困難點。不管是工藝開發(fā)上的技術(shù)不到位、檢測方法的差異、GMP生產(chǎn)的缺陷還是臨床試驗的經(jīng)驗不足，都使國內(nèi)單抗藥物開發(fā)上存在很多風(fēng)險與不確定性。

但是，這些難處是可以解決，也正在解決。國內(nèi)科研，因為政府與其它單位的大量投資，有了長遠(yuǎn)的進(jìn)步，最近也由于合作的簽署，而被國際認(rèn)證。生產(chǎn)以及新藥項目的臨床試驗，更是積極的跟國際接軌。

4、單抗新藥研發(fā)的未來

市場調(diào)查公司，選了20項正在開發(fā)或剛獲得認(rèn)證的品項，提出它們到2020年最有潛力高獲利的分析，其中7個單抗新藥的品項獲選。從這份報告中，可以看出未來單抗新藥的趨勢。最重要的是，大家對單抗新藥的市場表現(xiàn)，已經(jīng)給予一個非常高的期待。

單抗新藥品項，必須在一些其它疾病范圍（如降血脂）有非常好的表現(xiàn)。另外，雙特異性的單抗新藥，或是免疫療法的單抗新藥，也是大家看好的。

至于將來的抗體新藥，會是什么樣子呢？  技術(shù)的精進(jìn)、靶點的多元化、工藝改良等自是不在話下。也許我們開始考慮我們需要的是多株，多功能的抗體新藥？

5、國內(nèi)單抗新藥研發(fā)的展望

國內(nèi)的單抗藥物產(chǎn)業(yè)會很快，也必須很快的跟國際接軌。國內(nèi)的資源豐富，但仍待開發(fā)，一旦成功，也許下面的例子就會在眼前。期望大家共同努力，一起完成這個夢想。謝謝大家。

互動環(huán)節(jié)：

Q：請問ADC的審批究竟應(yīng)該按照生物藥標(biāo)準(zhǔn)還是化學(xué)藥標(biāo)準(zhǔn)？

A：我的認(rèn)知，目前來說，ADC是往生物藥批準(zhǔn)的方向在走。不過，有可能的話，審批單位或者藥檢單位，會根據(jù)個案來處理，更有可能是生物藥加上化學(xué)藥雙方面來考量。我想，最明顯的例子是TDM1：它是從赫賽丁加上一個小分子藥，雖然說以赫賽丁為主，但是它還是有很多情形，需要根據(jù)化學(xué)藥的毒性，再來做考量。

所以，如果是以公司的角度構(gòu)思的話，要完全達(dá)到很成功的ADC審批，必須在兩方面都做一些準(zhǔn)備。

Q：能不能說一下兔抗和鼠抗比較有哪些優(yōu)缺點？

A：在比較早期，針對所謂的單抗，比較多是用在從小鼠身上獲取抗體，主要用于單株抗體的克隆，而兔抗則是多株抗體，用在所謂的檢測或者其他的工作，比如說在研究方面的使用。那最近也有公司針對兔抗，將它開始產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化，來做兔源的抗體，拿來人源化來從事藥物開發(fā)的工作。所以大多數(shù)人源化的抗體，主要是以鼠抗居多。

另外除了兔抗鼠抗之外，還有所謂全人類的抗體。這些抗體，要么是從人類的抗體庫去獲得，或者從已經(jīng)人源化的老鼠所取。還有一些類似駱駝的抗體，目前也正在開發(fā)進(jìn)入人體臨床試驗階段。

Q：美國在抗體藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)公司多嗎？為什么國內(nèi)這個領(lǐng)域的公司很少？

A：我想，美國因為在單抗新藥開發(fā)方面已經(jīng)有超過20年的歷史，所以這方面不光是大藥廠，甚至是有很多早期的技術(shù)來源，都是有新創(chuàng)公司去開發(fā)出來的。所以現(xiàn)階段而言，還有很多所謂抗體藥開發(fā)的公司，是存在于美國的新創(chuàng)公司。

至于國內(nèi)，我想在不久的將來，也會有很多單抗開發(fā)的新創(chuàng)公司。我想國內(nèi)，主要是針對單抗新藥開發(fā)這方面的資源的需求，以及對它的風(fēng)險評估與了解，還是比較不成熟。所以，可能在這個領(lǐng)域的投資還是有成長的空間。

Q：請問單抗藥物開發(fā)過程中最困難的部分是什么？具體難點細(xì)節(jié)能不能分享一下？企業(yè)想要成功開發(fā)，需要具備哪些技術(shù)優(yōu)勢？

A：當(dāng)然，如果是針對生物相似藥的話，工藝開發(fā)部分是最難得；如果是針對單抗新藥的話，在臨床上的效果應(yīng)用、是否在臨床上可以被接受，這是相對困難的部分。

對于企業(yè)來說，我想很多公司都有同時在進(jìn)行單抗項目的開發(fā)。無論國內(nèi)國外，都需要一些要求。比如說一些基本的，上游下游開發(fā)的技術(shù)。比如說，對于這些單抗新藥，靶點的掌握、篩選、如何去針對品項去落實IP的獲得，我想這些都是成功所需要的。

Q：請談下生物CRO和CMO在單抗藥藥物發(fā)展的作用和前景？

A：CRO的公司國內(nèi)有很多國際級的公司，這些公司比較專注于細(xì)胞株的開發(fā)、工藝的開發(fā)、測試方法的開發(fā)，以及其他臨床方面的開發(fā)。國內(nèi)的CMO，由于最近法規(guī)上的要求才開始松綁，所以CMO的活動不是特別多。但是我可以預(yù)測到，在不久的將來，CMO的活動會越來越多，審批上也會有一個很重要的環(huán)節(jié)。我想國內(nèi)CMO的水平會穩(wěn)步上升，達(dá)到國際水平，在我認(rèn)知中，已經(jīng)有至少一兩個CMO的公司已經(jīng)有了這個目標(biāo)。

在國內(nèi)的CRO，其實還有一個區(qū)塊在臨床試驗方面。在這里，有更多需要改善的空間，因為最近藥監(jiān)單位更加嚴(yán)格的審查工作代表著國內(nèi)CRO其實有很大的發(fā)展空間。

CRO和CMO，一個成功產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)造，是需要很多方面的代工生產(chǎn)和代工開發(fā)的公司來合作支撐。就如同美國而言，光是在加州，就有上千家CRO和CMO。所以在美國，CRO和CMO的產(chǎn)業(yè)也是非常成熟，那么國內(nèi)而言，這方面還是可以加強的。所以抗藥產(chǎn)業(yè)熱，會造成在創(chuàng)業(yè)上，針對CRO和CMO，有更多的機會存在。

Q：在未來幾年，抗藥產(chǎn)業(yè)熱所帶來的創(chuàng)業(yè)機會有哪些？

A：因為國際市場對抗體新藥更多的需求，所以在短期內(nèi)，十年內(nèi)，有更多抗體新藥的開發(fā)項目會出現(xiàn)。國際性的大藥廠，會比較關(guān)注在晚期的開發(fā)以及進(jìn)入市場的導(dǎo)向，他們會花很多的精力，在全世界去收集很多新的抗藥項目。所以我想在國內(nèi)的機會而言，如果有新的科研和新的開發(fā)項目，在將來會是國際性大藥廠關(guān)注的焦點，他們也會做一些比較合理的收購。所以如果創(chuàng)業(yè)，基于這個情況來發(fā)展的話，未來會是很有機會的。

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