近日，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所周鋼橋研究員團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家科研機(jī)構(gòu)，首次發(fā)現(xiàn)整合因子復(fù)合體基因INTS10可通過(guò)RIG-I樣受體信號(hào)通路激活機(jī)體的先天性免疫功能，發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。這一成果揭示了整合因子復(fù)合體具有此前從未被發(fā)現(xiàn)的抑制病原微生物感染的新功能，為整合因子復(fù)合體的研究開辟了新的方向；同時(shí)，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機(jī)制，為其有效防治提供了理論依據(jù)和新的候選生物靶標(biāo)。這一研究成果已于2016年5月31日發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上。

 

乙肝病毒感染是我國(guó)的高發(fā)疾病，也是我國(guó)最嚴(yán)重、最廣泛的傳染病，我國(guó)約有1.2億乙肝病毒慢性攜帶者，預(yù)防和治療慢性乙肝涉及國(guó)計(jì)民生、意義重大。為了發(fā)現(xiàn)與乙肝病毒慢性感染相關(guān)的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)和中山大學(xué)腫瘤防治中心等機(jī)構(gòu)的研究人員，匯集了一萬(wàn)余例來(lái)自中國(guó)漢族人群的全基因組分型數(shù)據(jù)，從中篩選出1,251例乙肝病毒慢性攜帶者和1,057例已自然清除乙肝病毒感染的對(duì)照個(gè)體，系統(tǒng)比較了這兩組人群間的遺傳學(xué)差異。隨后，在來(lái)自國(guó)內(nèi)另外4個(gè)地區(qū)共計(jì)3,905例乙肝病毒慢性攜帶者和3,356例對(duì)照個(gè)體中對(duì)這些遺傳差異進(jìn)行了大規(guī)模驗(yàn)證，最終在染色體8p21.3位置發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的與乙肝病毒慢性感染相關(guān)的基因區(qū)域。進(jìn)一步的遺傳學(xué)分析和功能研究顯示，8p21.3區(qū)域的INTS10基因能夠激活細(xì)胞內(nèi)RIG-I樣受體通路中的關(guān)鍵分子IRF3，并顯著促進(jìn)III型干擾素的表達(dá)，最終發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的功能。與此一致，在慢性乙肝病人臨床樣本中的分析顯示，與對(duì)照個(gè)體相比乙肝病毒慢性攜帶者外周血中的INTS10蛋白表達(dá)水平顯著降低。而且，乙肝病毒慢性攜帶者體內(nèi)INTS10蛋白的表達(dá)水平越低，其RIG-I樣受體通路的活性就越弱，乙肝病毒DNA含量和表面抗原水平就越高。

 

這項(xiàng)研究成果從遺傳學(xué)、病毒學(xué)、功能和分子機(jī)制等多個(gè)角度在國(guó)際上首次揭示了INTS10是乙肝病毒感染的一個(gè)新型抗性基因，為未來(lái)基于INTS10的抗病毒措施的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。整合因子復(fù)合體是一種多功能蛋白質(zhì)復(fù)合物，由至少12個(gè)成員（INTS1至INTS12）組成，該復(fù)合體能夠介導(dǎo)RNA的加工，進(jìn)而在基因組DNA損傷應(yīng)答、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮重要作用。但是，以往未發(fā)現(xiàn)整合因子復(fù)合體成員在乙肝病毒或其它病原微生物感染致病過(guò)程中發(fā)揮作用。因此，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)該復(fù)合體具有一種此前未知的新功能，從而為整合因子復(fù)合體的研究以及病原微生物的感染機(jī)制研究提供了新的視角。眾所周知，干擾素誘發(fā)的免疫反應(yīng)是抵御乙肝病毒感染的關(guān)鍵，但是以往的研究主要集中在機(jī)體免疫細(xì)胞分泌的I型干擾素（IFN-α/β）和II型干擾素（IFN-γ）上。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞本身其實(shí)還具有分泌III型干擾素（IFN-λ）進(jìn)而發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，從而為III型干擾素治療慢性乙肝提供了新的理論依據(jù)。

 

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所的周鋼橋研究員、張紅星副研究員和賀福初院士，廣西醫(yī)科大學(xué)的莫曾南教授，南京醫(yī)科大學(xué)的沈洪兵教授以及中山大學(xué)腫瘤防治中心的曾益新院士是這篇論文的共同通訊作者。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所的在讀博士生李元豐等是這篇論文的第一作者。這些研究機(jī)構(gòu)的廣大科研人員通力協(xié)作，歷時(shí)6年取得這項(xiàng)重要研究成果。

 

周鋼橋研究員的科研團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事中國(guó)人群復(fù)雜疾病的遺傳易感性研究、疾病相關(guān)基因的功能和作用機(jī)制研究、以及肝癌的整合生物學(xué)研究，曾發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群慢性乙型肝炎、SARS、肝癌和鼻咽癌等多種復(fù)雜疾病的系列遺傳易感基因。例如，曾主持完成了國(guó)際上首項(xiàng)肝癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究，鑒定了一個(gè)全新的肝癌易感基因區(qū)域1p36.22，并闡明其在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。