Tau蛋白人源化小鼠在加速阿爾茨海默病新藥研發(fā)中的應(yīng)用
2024年，阿爾茨海默�。ˋD）藥物研發(fā)依舊充滿挑戰(zhàn)。年初，羅氏因臨床效果不佳將兩款A(yù)D抗體藥物歸還給AC Immune [1]。渤健也停止了Aβ單抗Aduhelm的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，計(jì)劃聚焦Tau蛋白靶向的ASO和小分子療法 [2]。近日，基因泰克放棄了優(yōu)時(shí)比開(kāi)發(fā)的Tau蛋白抗體藥物Bepranemab，轉(zhuǎn)向與Sangamo Therapeutics合作，探索針對(duì)Tau蛋白編碼基因MAPT的基因療法 [3]。同時(shí)，禮來(lái)的Aβ抗體藥物Donanemab雖獲批上市，但由于價(jià)格和療效原因未進(jìn)入英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS），難以廣泛商業(yè)化 [4]。此外，艾伯維和強(qiáng)生等公司也相繼停止了部分AD研發(fā)項(xiàng)目 [5-6]�？梢�(jiàn)，AD藥物研發(fā)仍需要在療法類型和靶點(diǎn)上進(jìn)行新的探索，特別是與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）抗體偶聯(lián)以穿越血腦屏障、靶向Tau蛋白以及小核酸和基因編輯療法等新方向。
1. 阿爾茨海默病（AD）致病性假說(shuō)
阿爾茨海默�。ˋD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆的主要原因之一。全球已有超過(guò)5500萬(wàn)人受其影響，每年造成的總社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)接近1萬(wàn)億美元 [8]。AD癥狀包括記憶喪失、認(rèn)知能力下降和行為變化，對(duì)患者及其護(hù)理人員的生活產(chǎn)生重大影響。隨著人口老齡化，AD的發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，全球AD患者數(shù)量將接近1.4億 [9]�，F(xiàn)有獲批的AD治療手段有限，主要包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑，這些療法僅能在短期內(nèi)改善認(rèn)知癥狀，無(wú)法阻止疾病的進(jìn)展 [10]。盡管AD的確切機(jī)制尚不完全清楚，但主要的假說(shuō)已得到廣泛認(rèn)可，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)以及金屬離子紊亂、神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙等 [11]。
2. Tau蛋白在阿爾茨海默病（AD）進(jìn)展中的作用
Tau蛋白假說(shuō)認(rèn)為微管相關(guān)蛋白Tau在阿爾茨海默�。ˋD）進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），干擾細(xì)胞過(guò)程并加速神經(jīng)退行性病變。正常情況下，Tau蛋白穩(wěn)定神經(jīng)元內(nèi)的微管結(jié)構(gòu)，但在AD患者體內(nèi)，Tau蛋白過(guò)度磷酸化后形成不可溶的NFTs，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性。這些纏結(jié)逐步積累，阻礙細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。Tau蛋白病理在AD中極為普遍，NFTs被視為AD的標(biāo)志性特征之一 [12-13]。Tau蛋白還與Aβ蛋白相互作用，加劇神經(jīng)退行性病變。除AD外，Tau蛋白異常還與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，這些疾病統(tǒng)稱為“Tau蛋白病”，包括額顳葉癡呆和進(jìn)行性核上性麻痹等。針對(duì)Tau蛋白的治療策略主要包括抑制Tau過(guò)度磷酸化、防止Tau蛋白聚集及促進(jìn)Tau蛋白清除等 [11, 14]。目前多項(xiàng)Tau靶向療法正進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，這些療法若成功，有望為AD患者延緩疾病進(jìn)程，并造福其他Tau蛋白病患者。
3. 賽業(yè)生物自研Tau人源化模型
為促進(jìn)阿爾茨海默病和Tau蛋白病的研究，賽業(yè)生物自研多款原位表達(dá)人類Tau蛋白編碼基因MAPT及其3'UTR的人源化小鼠模型。產(chǎn)品涵蓋表達(dá)野生型MAPT基因和Tau蛋白的B6-htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001410），以及含致病突變P301L和P301S的B6-htau*P301L小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001181）和B6-htau*P301S小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001182）。此外，賽業(yè)生物還將轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）人源化的B6-hTFRC小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001189）與Tau人源化模型結(jié)合，構(gòu)建了B6-hTFRC/htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001209），以助力突破血腦屏障（BBB）的Tau靶向藥物開(kāi)發(fā)。以下為這些模型的表型數(shù)據(jù)。
4. Tau人源化模型均成功表達(dá)人源MAPT基因
通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)小鼠體內(nèi)人源MAPT基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示在B6-htau小鼠、B6-htau*P301L小鼠和B6-htau*P301S小鼠體內(nèi)均有顯著人源MAPT基因表達(dá)，且不再表達(dá)小鼠內(nèi)源性Mapt基因。
5. Tau人源化小鼠表達(dá)人源Tau蛋白的多種異構(gòu)體
通過(guò)Western blot，利用人源Tau蛋白特異性抗體檢測(cè)小鼠腦部人源Tau蛋白的表達(dá)。檢測(cè)結(jié)果顯示，B6-htau小鼠成功表達(dá)人源Tau蛋白，并可檢測(cè)到多種不同的人類Tau蛋白異構(gòu)體。
6. 人源MAPT靶向小干擾RNA（siRNA）藥效評(píng)估
經(jīng)兩種靶向人類MAPT基因的siRNA（AD-1637701和Conjugate 31）處理后，B6-htau小鼠的海馬和大腦皮層中人源MAPT mRNA的表達(dá)量顯著下降。
總結(jié)
B6-htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001410）、B6-htau*P301L小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001181）、B6-htau*P301S小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001182）、B6-hTFRC小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001189）和B6-hTFRC/htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001209）均為賽業(yè)生物專為阿爾茨海默�。ˋD）研究開(kāi)發(fā)的人源化小鼠模型。B6-htau小鼠成功表達(dá)人類MAPT基因而不表達(dá)小鼠內(nèi)源性Mapt基因，且能產(chǎn)生多種人源Tau蛋白異構(gòu)體，并成功用于靶向人類MAPT基因的小干擾RNA（siRNA）療法的測(cè)試。B6-htau*P301L和B6-htau*P301S小鼠則分別攜帶MAPT基因的致病突變P301L和P301S，同樣成功表達(dá)人源MAPT基因。這些模型在表達(dá)完整人源MAPT基因的基礎(chǔ)上，保留了人類MAPT Pre-mRNA的全部剪接模式，產(chǎn)生多種Tau蛋白亞型。它們不僅適用于研究Tau蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，還可用于評(píng)估靶向MAPT基因或Tau蛋白的小核酸、基因編輯、抗體及小分子療法的藥效。
此外，賽業(yè)生物還提供多種針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的誘導(dǎo)性或遺傳性小鼠模型，以及靶點(diǎn)人源化和全基因組人源化模型，以滿足科研人員在多種疾病研究和療法開(kāi)發(fā)中的需求。
參考文獻(xiàn)
[1] Roche’s Genentech returns Alzheimer’s assets to AC Immune, cutting 18-year tie. (2024, November 1). Retrieved from https://www.fiercebiotech.com/biotech/roches-genentech-returns-alzheimers-assets-ac-immune-cutting-18-year-tie-biotech
[2] Biogen to Realign Resources for Alzheimer's Disease Franchise. (2024, November 1). Retrieved from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-realign-resources-alzheimers-disease-franchise
[3] Sangamo Therapeutics Announces Global Epigenetic Regulation and Capsid Delivery License Agreement with Genentech to Develop Novel Genomic Medicines for Neurodegenerative Diseases. (2024, November 1). Retrieved from https://investor.sangamo.com/news-releases/news-release-details/sangamo-therapeutics-announces-global-epigenetic-regulation-and
[4] Approval Alert: Eli Lilly’s Kisunla™ (Donanemab-azbt) UK Approved but Not Reimbursed. (2024, November 1). Retrieved from https://www.pearceip.law/2024/10/23/approval-alert-eli-lillys-kisunla-donanemab-azbt-uk-approved-but-not-reimbursed/
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[6] J&J jettisons several programs, ending seltorexant work for Alzheimer's. (2024, November 1). Retrieved from https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-jettisons-several-programs-ending-seltorexant-work-alzheimers
[7] Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024. Alzheimers Dement (N Y). 2024 Apr 24;10(2):e12465. Dutch.
[8] Behrman S, Chouliaras L, Ebmeier KP. Considering the senses in the diagnosis and management of dementia. Maturitas. 2014 Apr;77(4):305-10.
[9] 2023 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2023 Apr;19(4):1598-1695.
[10] Liu E, Zhang Y, Wang JZ. Updates in Alzheimer's disease: from basic research to diagnosis and therapies. Transl Neurodegener. 2024 Sep 4;13(1):45.
[11] Abuelezz NZ, Nasr FE, AbdulKader MA, Bassiouny AR, Zaky A. MicroRNAs as Potential Orchestrators of Alzheimer's Disease-Related Pathologies: Insights on Current Status and Future Possibilities. Front Aging Neurosci. 2021 Oct 12;13:743573.
[12] Chen Y, Yu Y. Tau and neuroinflammation in Alzheimer's disease: interplay mechanisms and clinical translation. J Neuroinflammation. 2023 Jul 14;20(1):165.
[13] Yang J, Zhi W, Wang L. Role of Tau Protein in Neurodegenerative Diseases and Development of Its Targeted Drugs: A Literature Review. Molecules. 2024 Jun 13;29(12):2812.
[14] Congdon EE, Ji C, Tetlow AM, Jiang Y, Sigurdsson EM. Tau-targeting therapies for Alzheimer disease: current status and future directions. Nat Rev Neurol. 2023 Dec;19(12):715-736.
[15] Frost B. Alzheimer's disease and related tauopathies: disorders of disrupted neuronal identity. Trends Neurosci. 2023 Oct;46(10):797-813.
圖1. 2024年阿爾茨海默�。ˋD）藥物研發(fā)的總體現(xiàn)狀 [7]。
1. 阿爾茨海默病（AD）致病性假說(shuō)
阿爾茨海默�。ˋD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆的主要原因之一。全球已有超過(guò)5500萬(wàn)人受其影響，每年造成的總社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)接近1萬(wàn)億美元 [8]。AD癥狀包括記憶喪失、認(rèn)知能力下降和行為變化，對(duì)患者及其護(hù)理人員的生活產(chǎn)生重大影響。隨著人口老齡化，AD的發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，全球AD患者數(shù)量將接近1.4億 [9]�，F(xiàn)有獲批的AD治療手段有限，主要包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑，這些療法僅能在短期內(nèi)改善認(rèn)知癥狀，無(wú)法阻止疾病的進(jìn)展 [10]。盡管AD的確切機(jī)制尚不完全清楚，但主要的假說(shuō)已得到廣泛認(rèn)可，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)以及金屬離子紊亂、神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙等 [11]。
圖2. 阿爾茨海默�。ˋD）的多種致病性假說(shuō)
2. Tau蛋白在阿爾茨海默病（AD）進(jìn)展中的作用
Tau蛋白假說(shuō)認(rèn)為微管相關(guān)蛋白Tau在阿爾茨海默�。ˋD）進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），干擾細(xì)胞過(guò)程并加速神經(jīng)退行性病變。正常情況下，Tau蛋白穩(wěn)定神經(jīng)元內(nèi)的微管結(jié)構(gòu)，但在AD患者體內(nèi)，Tau蛋白過(guò)度磷酸化后形成不可溶的NFTs，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性。這些纏結(jié)逐步積累，阻礙細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。Tau蛋白病理在AD中極為普遍，NFTs被視為AD的標(biāo)志性特征之一 [12-13]。Tau蛋白還與Aβ蛋白相互作用，加劇神經(jīng)退行性病變。除AD外，Tau蛋白異常還與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，這些疾病統(tǒng)稱為“Tau蛋白病”，包括額顳葉癡呆和進(jìn)行性核上性麻痹等。針對(duì)Tau蛋白的治療策略主要包括抑制Tau過(guò)度磷酸化、防止Tau蛋白聚集及促進(jìn)Tau蛋白清除等 [11, 14]。目前多項(xiàng)Tau靶向療法正進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，這些療法若成功，有望為AD患者延緩疾病進(jìn)程，并造福其他Tau蛋白病患者。
圖3. Tau蛋白與多種因素協(xié)同驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默�。ˋD）及Tau蛋白病發(fā)生和發(fā)展 。
3. 賽業(yè)生物自研Tau人源化模型
為促進(jìn)阿爾茨海默病和Tau蛋白病的研究，賽業(yè)生物自研多款原位表達(dá)人類Tau蛋白編碼基因MAPT及其3'UTR的人源化小鼠模型。產(chǎn)品涵蓋表達(dá)野生型MAPT基因和Tau蛋白的B6-htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001410），以及含致病突變P301L和P301S的B6-htau*P301L小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001181）和B6-htau*P301S小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001182）。此外，賽業(yè)生物還將轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）人源化的B6-hTFRC小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001189）與Tau人源化模型結(jié)合，構(gòu)建了B6-hTFRC/htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001209），以助力突破血腦屏障（BBB）的Tau靶向藥物開(kāi)發(fā)。以下為這些模型的表型數(shù)據(jù)。
4. Tau人源化模型均成功表達(dá)人源MAPT基因
通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)小鼠體內(nèi)人源MAPT基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示在B6-htau小鼠、B6-htau*P301L小鼠和B6-htau*P301S小鼠體內(nèi)均有顯著人源MAPT基因表達(dá)，且不再表達(dá)小鼠內(nèi)源性Mapt基因。
圖4. B6-htau小鼠、B6-htau*P301L小鼠和B6-htau*P301S小鼠體內(nèi)基因檢測(cè)
5. Tau人源化小鼠表達(dá)人源Tau蛋白的多種異構(gòu)體
通過(guò)Western blot，利用人源Tau蛋白特異性抗體檢測(cè)小鼠腦部人源Tau蛋白的表達(dá)。檢測(cè)結(jié)果顯示，B6-htau小鼠成功表達(dá)人源Tau蛋白，并可檢測(cè)到多種不同的人類Tau蛋白異構(gòu)體。
圖5. B6-htau小鼠和野生型小鼠（WT）腦部人源tau蛋白表達(dá)分析。
6. 人源MAPT靶向小干擾RNA（siRNA）藥效評(píng)估
經(jīng)兩種靶向人類MAPT基因的siRNA（AD-1637701和Conjugate 31）處理后，B6-htau小鼠的海馬和大腦皮層中人源MAPT mRNA的表達(dá)量顯著下降。
圖6. 靶向人類MAPT的siRNA成功降低B6-htau小鼠體內(nèi)MAPT的表達(dá)
總結(jié)
B6-htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001410）、B6-htau*P301L小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001181）、B6-htau*P301S小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001182）、B6-hTFRC小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001189）和B6-hTFRC/htau小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001209）均為賽業(yè)生物專為阿爾茨海默�。ˋD）研究開(kāi)發(fā)的人源化小鼠模型。B6-htau小鼠成功表達(dá)人類MAPT基因而不表達(dá)小鼠內(nèi)源性Mapt基因，且能產(chǎn)生多種人源Tau蛋白異構(gòu)體，并成功用于靶向人類MAPT基因的小干擾RNA（siRNA）療法的測(cè)試。B6-htau*P301L和B6-htau*P301S小鼠則分別攜帶MAPT基因的致病突變P301L和P301S，同樣成功表達(dá)人源MAPT基因。這些模型在表達(dá)完整人源MAPT基因的基礎(chǔ)上，保留了人類MAPT Pre-mRNA的全部剪接模式，產(chǎn)生多種Tau蛋白亞型。它們不僅適用于研究Tau蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，還可用于評(píng)估靶向MAPT基因或Tau蛋白的小核酸、基因編輯、抗體及小分子療法的藥效。
此外，賽業(yè)生物還提供多種針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的誘導(dǎo)性或遺傳性小鼠模型，以及靶點(diǎn)人源化和全基因組人源化模型，以滿足科研人員在多種疾病研究和療法開(kāi)發(fā)中的需求。
參考文獻(xiàn)
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[10] Liu E, Zhang Y, Wang JZ. Updates in Alzheimer's disease: from basic research to diagnosis and therapies. Transl Neurodegener. 2024 Sep 4;13(1):45.
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[12] Chen Y, Yu Y. Tau and neuroinflammation in Alzheimer's disease: interplay mechanisms and clinical translation. J Neuroinflammation. 2023 Jul 14;20(1):165.
[13] Yang J, Zhi W, Wang L. Role of Tau Protein in Neurodegenerative Diseases and Development of Its Targeted Drugs: A Literature Review. Molecules. 2024 Jun 13;29(12):2812.
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