重癥急性胰腺炎（SAP）是一種嚴(yán)重的疾病，伴隨炎癥、組織壞死和高死亡率，其發(fā)病機(jī)制涉及腺泡細(xì)胞死亡、免疫細(xì)胞浸潤和炎癥。目前對(duì)SAP的臨床治療，包括醫(yī)療干預(yù)和外科手術(shù)，但療效有限，迫切需要發(fā)展藥物干預(yù)措施。

GV-971（甘露特鈉或甘露寡糖二酸）在中國已被批準(zhǔn)用于增強(qiáng)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力，它能夠調(diào)節(jié)腸道菌群并減少神經(jīng)炎癥，近期研究表明腸道菌群失調(diào)加劇了SAP，并且考慮到免疫細(xì)胞功能障礙是神經(jīng)退行性疾病和胰腺炎的常見病理機(jī)制，亟需進(jìn)一步探索GV-971在SAP中的潛在應(yīng)用。

2024年9月27日，廣州醫(yī)科大學(xué)劉金寶教授、王金恒教授聯(lián)合德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林教授在Nature Communications（IF=14.7）在線發(fā)表了題為“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究文章，闡述了GV-971通過調(diào)節(jié)腸道微生物群-代謝-免疫軸來重塑腸道微生物群，進(jìn)而影響SAP的發(fā)展，表明了GV-971在預(yù)防和治療重癥急性胰腺炎方面的潛在作用。（麥特繪譜提供16S＋宏代謝檢測(cè)服務(wù)）

 

 

研究思路

 

圖1. 技術(shù)路線

 

研究結(jié)果

 

1. 口服給予小鼠不同劑量的GV-971一周，發(fā)現(xiàn)GV-971能有效降低SAP小鼠血清和胰腺組織中炎性細(xì)胞因子（如IL-8和IL-6）的水平，減輕胰腺的病理改變（如腺泡細(xì)胞死亡、白細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫和膠原含量），并降低血清中胰脂肪酶和胰淀粉酶的活性，此外，GV-971還對(duì)SAP引起的腎臟和肺部損傷具有保護(hù)作用。

 

圖2. GV-971可減輕小鼠SAP的嚴(yán)重程度

 

2. 先天免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤失調(diào)，在SAP的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。GV-971的使用使得巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤顯著減少，促進(jìn)促炎M1型巨噬細(xì)胞向抗炎M2型的轉(zhuǎn)變。

 

3. 利用16S測(cè)序技術(shù)對(duì)小鼠盲腸內(nèi)容物進(jìn)行微生物群分析，發(fā)現(xiàn)GV-971處理組與對(duì)照組和 SAP 組之間存在明顯的微生物群落結(jié)構(gòu)差異，且高劑量GV-971 處理組能夠增加特定益生菌如Faecalibacterium （糞桿菌屬）的水平，與血清中的IL-6水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。

 

圖3. GV-971改變小鼠SAP期間腸道微生物豐富度和群落結(jié)構(gòu)

 

4. 通過腸道菌群移植（IMT）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，接受GV-971調(diào)節(jié)的IMT預(yù)處理的小鼠SAP嚴(yán)重程度顯著降低，表現(xiàn)為血清IL-8和胰腺IL-6水平降低，胰腺組織病理改變減輕，包括腺泡細(xì)胞死亡減少、白細(xì)胞浸潤減少、間質(zhì)水腫減輕和膠原含量降低。此外，GV-971調(diào)節(jié)的IMT還改善了小鼠的腎功能、肝功能和肺功能，并增強(qiáng)了腸道完整性。

 

圖4. GV-971介導(dǎo)的腸道菌群移植對(duì)小鼠SAP嚴(yán)重程度的影響

 

5. 靶向代謝組學(xué)（宏代謝）分析顯示，GV-971改變了SAP小鼠盲腸環(huán)境中的代謝產(chǎn)物組成，特別是增加了SCFAs、碳水化合物和苯丙'酸的含量，同時(shí)減少了氨基酸和脂肪酸的含量。進(jìn)一步分析確定了乙酸、丙'酸和丁'酸等SCFAs為保護(hù)SAP的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，并驗(yàn)證了丙'酸和丁'酸對(duì)SAP的直接保護(hù)作用，減少了炎癥標(biāo)志物水平，改善胰腺和其他器官的損傷。

 

圖5. 丙'酸鹽和丁'酸鹽降低SAP嚴(yán)重程度

 

6. GV-971預(yù)處理可減輕SAP誘導(dǎo)的粒細(xì)胞增加，逆轉(zhuǎn)B細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的減少，并呈現(xiàn)巨噬細(xì)胞比例增加的趨勢(shì)。在T細(xì)胞亞群深入分析中，SAP模型顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，而高劑量GV-971預(yù)處理增加了其比例。此外，GV-971還增加了SAP模型中M2型巨噬細(xì)胞的比例，并有效逆轉(zhuǎn)了SAP導(dǎo)致的腸道完整性受損現(xiàn)象。

 

圖6. GV-971改善SAP誘導(dǎo)的外周血失調(diào)

 

7. 通過氯膦'酸脂質(zhì)體耗竭巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)當(dāng)巨噬細(xì)胞被耗竭時(shí)，GV-971無法對(duì)SAP小鼠產(chǎn)生保護(hù)作用，表明GV-971依賴于巨噬細(xì)胞來預(yù)防SAP。進(jìn)一步研究聚焦于丙'酸和丁'酸在巨噬細(xì)胞極化中的作用，發(fā)現(xiàn)這兩種短鏈脂肪酸能減少由LPS誘導(dǎo)的M1型巨噬細(xì)胞比例，增加M2型巨噬細(xì)胞比例，并減少炎性細(xì)胞因子的分泌。通過RNA測(cè)序技術(shù)評(píng)估了丙'酸和丁'酸對(duì)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的影響，發(fā)現(xiàn)它們顯著改變了RNA組成，并主要影響了MAPK信號(hào)通路。Western blot分析發(fā)現(xiàn)，丙'酸和丁'酸有效抑制了MAPK信號(hào)通路中JNK、ERK1/2和p38的磷酸化，而p38 MAPK激動(dòng)劑U46619（丙'酸鈉和丁'酸鈉抗炎作用的拮抗劑）則阻斷了它們的抗炎作用。

 

圖7. 丙'酸和丁'酸抑制巨噬細(xì)胞MAPK信號(hào)通路

 

小結(jié)

 

本研究通過對(duì)微生物、代謝和免疫細(xì)胞譜的綜合分析，揭示了GV971在SAP中保護(hù)作用的機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了微生物群-代謝-免疫軸是治療SAP的潛在方法，GV-971有望成為一種治療SAP的藥物。

 

 

參考文獻(xiàn)

 

GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis. Nat Commun. 2024

 

繪譜幫你測(cè)

 

上述研究通過微生物組學(xué)、靶向代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)應(yīng)用，闡明了GV-971在SAP中的保護(hù)作用機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了腸道菌群-代謝-免疫軸是治療SAP的潛在方法。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時(shí)全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜擁有Q1000，Q500、Q300、Q200和膽汁酸、短鏈脂肪酸、色氨酸及吲哚衍生物、多胺和TMAO類等各類小分子代謝物、非靶向代謝組學(xué)和同位素示蹤代謝流技術(shù)等共40+系列檢測(cè)方法；已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章400+篇，累計(jì)影響因子4000+，平均IF＞10，包括Cell, Nature, Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Hepatology, Microbiome等期刊。