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調(diào)節(jié)生理過程關(guān)鍵角色的GPR120(FFA4)結(jié)構(gòu)與功能及其相關(guān)實驗的介紹
人體的自由脂肪酸受體（FFARs）屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，它們主要負責(zé)識別不同種類的脂肪酸，包括長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸和短鏈脂肪酸。FFARs與特定的脂肪酸結(jié)合，啟動細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)多種生理過程。GPR120（又稱FFAR4）是FFARs的其中一種亞型，對多不飽和脂肪酸（如ω-3脂肪酸）特別敏感。它主要分布在腸道、脂肪組織、胰島β細胞等組織中，參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性、炎癥反應(yīng)和脂肪代謝等過程。
GPR120結(jié)構(gòu)與功能
人類GPR120的編碼基因位于10q23.33，GPR120由經(jīng)典的七重跨膜蛋白組成。人GPR120包含短亞型(GPR120S，361個氨基酸組成)和長亞型(GPR120L，377個氨基酸組成)兩種剪接變體。下圖為GPR120的作用機制。這些過程主要與炎癥性疾病、肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。
GPR120結(jié)構(gòu)與功能
人類GPR120的編碼基因位于10q23.33，GPR120由經(jīng)典的七重跨膜蛋白組成。人GPR120包含短亞型(GPR120S，361個氨基酸組成)和長亞型(GPR120L，377個氨基酸組成)兩種剪接變體。下圖為GPR120的作用機制。這些過程主要與炎癥性疾病、肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。
GPR120參與了多種細胞過程，發(fā)揮著多種生理功能，包括神經(jīng)保護作用、抗增殖、傷口愈合、食欲控制及腸道激素分泌調(diào)節(jié)、脂肪生成調(diào)控、抗炎、抗糖等功能。（如圖）
神經(jīng)保護功能：GPR120廣泛表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如，在小膠質(zhì)細胞和下丘腦細胞中，GPR120與GPR40共同參與高脂肪飲食時的能量穩(wěn)態(tài)和炎癥調(diào)節(jié)；GPR120的激活能夠通過調(diào)節(jié)GPR120/β-arrestin2/TAK1結(jié)合蛋白-1通路，挽救行為障礙和腦水腫等。
抗增殖功能：GPR120與脂肪類營養(yǎng)物質(zhì)中的游離脂肪酸（FFAs）結(jié)合，參與調(diào)控大腸癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等癌癥。
傷口愈合功能：GPR120在皮膚組織中也同樣被發(fā)現(xiàn)其廣泛表達，GPR120被激活能夠促進傷口愈合。
食欲控制和腸道激素分泌的調(diào)節(jié)：食欲和腸激素分泌是控制2型糖尿病的重要方式。作為食物脂肪感受器，GPR120在環(huán)狀上皮中高表達。在弓形核神經(jīng)元中，GPR120與神經(jīng)肽γ共表達，能夠引起厭食，減少食物攝入。一些長鏈脂肪酸能夠激活GPR120，使其抑制ghrelin的釋放（ghrelin是胃細胞分泌的一種神經(jīng)肽，具有增強食欲、促進攝食、調(diào)節(jié)能量平衡等作用）。更準確的機制需要進一步研究。
脂肪生成：GPR120也存在于脂肪組織中，參與脂肪細胞的發(fā)育、分化及脂肪形成。
抗炎功能：炎癥通常與β細胞功能受損和胰島素敏感性降低有關(guān)，F(xiàn)FAs能夠靶向GPR120發(fā)揮抗炎功能。
抗糖功能：與其他FFARs成員類似，GPR120也具有抗糖功能。GPR120高表達在腸內(nèi)分泌細胞中，被激活后能夠促進腸降血糖素GLP-1的分泌。GPR120也在小腸粘膜K細胞中表達，被激活后能夠促進抑胃肽(GIP)的分泌，降低血糖水平。GPR120的缺乏會導(dǎo)致代謝平衡失調(diào)，引起胰島素抵抗。這些結(jié)果都表明GPR120是2型糖尿病治療藥物的合適靶點。
GPR120相關(guān)藥物研發(fā)
TUG-891是一種有效且有選擇性的GPR120激動劑，由南丹麥大學(xué)和格拉斯哥大學(xué)合作開發(fā)，能夠刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的釋放，增強葡萄糖的攝取，抑制促炎細胞因子的分泌，有可能成為2型糖尿病和肥胖癥的治療藥物。不過，TUG-891對于GPR120的選擇性存在明顯的種屬差異，因此在動物實驗中的結(jié)果可能不完全適用于人類。
GPR120激動劑種類較多，除了TUG-891，還包括AZ13581837，CpdA，Metabolex-36，GW-9508，GSK137647等。許多基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明GPR120在機體代謝中具有一定作用，不過GPR120靶點藥物研發(fā)相對滯后，可能是因為我們對該受體的生物學(xué)作用和具體機制了解得還不夠全面。因此，未來需要加強對GPR120生物學(xué)作用的研究。
格寧生物GPR120相關(guān)實驗
GPR120：IP-1檢測
下圖為HEK293 FFA4 Gq細胞系，過表達人GPR120受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內(nèi)IP-1水平的升高。
下圖為CHO-K1 Rat FFA4 Gq細胞系，過表達大鼠GPR120受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內(nèi)IP-1水平的升高。
參考文獻
[2] Shimpukade B , Hudson B D , Hovgaard C K ,et al.Discovery of a potent and selective GPR120 agonist[J].Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(9):4511.DOI:10.1021/jm300215x.
[3] Mao C , Xiao P , Tao X N ,et al.Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor[J].Science, 2023.
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