神經元丟失是阿爾茨海默病的一個決定性特征，但其潛在發(fā)生機制尚不清楚。

2023年9月14日，比利時VIB-KU魯汶腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 團隊在國際頂尖學術期刊 Science 上發(fā)表了題為：MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究論文。

該研究表明，在移植了人類或小鼠神經元的阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中，只有人類神經元表現出嚴重的阿爾茨海默病病理，包括神經原纖維纏結和神經元壞死性凋亡。而長鏈非編碼RNA-MEG3在阿爾茨海默病病變的人類神經元中被強烈上調，通過藥理或遺傳學手段下調MEG3，可挽救異種移植人類神經元中的神經元丟失。

這一發(fā)現揭示了人類神經元對阿爾茨海默病的獨特易感性，并提示了阿爾茨海默病的潛在治療靶點。

β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊、神經原纖維纏結、顆粒空泡性神經變性（GVD）和神經元丟失是阿爾茨海默病的常見病理特征。阿爾茨海默病小鼠模型是研究阿爾茨海默病的經典動物模型，但這些動物模型通常是由人工誘導的，難以解釋這些病理特征是如何相互關聯(lián)的。

事實上，一直以來，關于Aβ病理是否可以誘導tau纏結以及神經元如何在阿爾茨海默病中死亡的基本問題仍然沒有得到解答。有兩種很好的模型可以復制阿爾茨海默病的人類病理特征——3D人腦類器官，以及在小鼠大腦中異種移植人類神經元。

在這項最新研究中，研究團隊改進了先前基于Nod-SCID小鼠的異種移植模型，使用Rag2−/− (Rag2tm1.1Cgn) 免疫抑制遺傳背景和單個AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) 敲入基因來驅動Aβ病理。研究團隊將人類干細胞來源的神經祖細胞（NPCs）移植到這些含有Aβ的小鼠大腦中，兩者整合良好并發(fā)育出神經元樹突棘。移植兩個月后，異種移植的神經元已經顯示出一些成熟神經元標志物（NEUN、MAP2）和皮層標志物（CTIP2、SATB2、TBR1、CUX2）的特征。

淀粉樣斑塊的沉積足以在異種移植動物模型中誘導纏結

與移植小鼠神經元的對照組相比，移植人類神經元的小鼠表現出嚴重的阿爾茨海默病病理，包括神經原纖維纏結、顆粒空泡性神經變性（GVD）、磷酸化tau蛋白血液生物標志物和相當大的神經元損失。這表明存在未知的人類特異性特征定義了人類神經元對Aβ病理的敏感性。

異種移植人類神經元表現出嚴重的阿爾茨海默病病理

轉錄組學分析顯示，一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）——神經元特異性母源表達基因3（MEG3）在病變的人類神經元中被強烈上調了大約10倍。值得一提的是，這種神經元特異性長鏈非編碼RNA在阿爾茨海默病患者中也有2-3倍的上調。

異種移植人類神經元的轉錄組變化

進一步研究表明，MEG3在體外過表達足以誘導人類神經元壞死性凋亡，而通過藥理或基因操控受體相互作用蛋白激酶（RIPK1、RIPK3）或混合譜系激酶結構域樣蛋白（MLKL）來下調MEG3，可以抑制人類神經元的壞死性凋亡，挽救異種移植動物模型中的神經元細胞損失。

lncRNA-MEG3誘導人類神經元的壞死性凋亡

總而言之，這項發(fā)表于 Science 的最新研究表明，Aβ病理可以誘導人類神經元發(fā)生壞死性凋亡，而MEG3的急劇上調是其關鍵因素。因此，阿爾茨海默病的神經元丟失可以通過下調MEG3的表達或抑制壞死性凋亡途徑來挽救，這也為阿爾茨海默病的防治帶來了全新的潛在靶點和方法。

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