抑制危險(xiǎn)或不適當(dāng)?shù)莫?jiǎng)賞動(dòng)機(jī)行為對(duì)生存至關(guān)重要，阿片類藥物引起的成癮行為與適應(yīng)不良的獎(jiǎng)賞尋求有關(guān)。丘腦室旁核(PVT) 是丘腦表達(dá)µ-阿片受體最多的核團(tuán)。激活PVT神經(jīng)元可以減弱進(jìn)食行為并促進(jìn)社交回避行為。抑制PVT投射到伏隔核（NAc）的神經(jīng)環(huán)路促進(jìn)尋求食物的行為。

2022年11月11日南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系James M. Otis課題組揭示了丘腦-中腦獎(jiǎng)賞環(huán)路在調(diào)控抑制動(dòng)機(jī)行為中的作用機(jī)制，這一調(diào)控作用可被阿片類藥物解離。

1、PVT→NAc環(huán)路抑制獎(jiǎng)賞行為

研究人員通過(guò)雙光子鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠在主動(dòng)壓桿糖水獎(jiǎng)賞過(guò)程中PVT→NAc神經(jīng)元活性降低，而在捕食者氣味存在情況下不僅抑制小鼠主動(dòng)壓桿，并且該環(huán)路神經(jīng)元活性增加。此外，通過(guò)光激活PVT→NAc環(huán)路能夠抑制小鼠的壓桿行為，抑制該環(huán)路后即使存在捕食者氣味下小鼠壓桿行為并沒(méi)有出現(xiàn)減少，這些結(jié)果表明PVT→NAc環(huán)路在調(diào)控抑制獎(jiǎng)賞行為中發(fā)揮重要作用。

圖1：PVT→NAc神經(jīng)元活性介導(dǎo)抑制獎(jiǎng)賞行為

2、NAc區(qū)小清蛋白神經(jīng)元介導(dǎo)抑制獎(jiǎng)賞行為

病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PVT興奮性神經(jīng)元投射到NAc區(qū)域多巴胺能1型和2型受體中型多棘神經(jīng)元、小清蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PVT興奮性神經(jīng)元與NAc區(qū)域的小清蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元形成功能性突觸，這些突觸富集表達(dá)鈣離子通透性AMPA受體。

藥物抑制NAc區(qū)域多巴胺能1型或2型受體均不能影響光激活PVT→NAc環(huán)路對(duì)小鼠主動(dòng)壓桿行為的抑制作用，但抑制鈣離子通透性AMPA受體活性后卻能阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制主動(dòng)壓桿行為。

進(jìn)一步化學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)慢性抑制NAc區(qū)域的小清蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元也可以阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制小鼠壓桿行為。這就表明PVT→NAc環(huán)路通過(guò)NAc區(qū)域的小清蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元發(fā)揮調(diào)控抑制獎(jiǎng)賞行為的。

圖2：NAc區(qū)小清蛋白神經(jīng)元介導(dǎo)抑制獎(jiǎng)賞行為

3、阿片類藥物通過(guò)其受體解離抑制獎(jiǎng)賞作用

腹腔注射阿片類藥物海洛因后明顯降低PVT→NAc環(huán)路神經(jīng)元活性。腹腔注射海洛因后可阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制小鼠的壓桿行為，并且即便是在捕食者氣味存在情況下也能促進(jìn)小鼠壓桿行為。
特異性敲除PVT區(qū)域µ-阿片受體可阻斷海洛因的上述作用。NAc區(qū)域局部注射µ-阿片受體激動(dòng)劑可阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制小鼠壓桿行為。這就表明阿片類藥物通過(guò)PVT區(qū)域µ-阿片受體發(fā)揮去抑制獎(jiǎng)賞行為。

圖3：阿片類藥物通過(guò)其受體解離抑制獎(jiǎng)賞作用

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)了PVT→NAc環(huán)路可發(fā)揮抑制獎(jiǎng)賞行為的效應(yīng)，這種抑制作用可被海洛因解離，這一解離作用依賴于µ-阿片受體，揭示了阿片類藥物引起成癮的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

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