長期重復啃咬指甲及周圍皮膚的習慣性行為，稱為聚焦于身體的重復性行為（Body-Focused Repetitive Behaviors, BFRBs）。暴露在應激環(huán)境中后動物也會出現類似的重復的自我理毛行為。

眶額皮質、腹內側紋狀體、中央杏仁核（CeA）、腹外側隔核、中腦導水管周圍灰質（PAG）、外側下丘腦（LHA）和小腦等多個區(qū)域參與調控自我理毛行為。中腦內側腦橋旁核（MPL）表達神經多肽生長抑素（SST）和甲狀旁腺激素2（PTH2），PTH2調節(jié)母體行為、疼痛過程、催產素信號、恐懼記憶。

2022年9月6日上海交通大學基礎醫(yī)學院黃菊教授研究團隊在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示了重復刻板行為的獎賞神經環(huán)路：CeA➟MPL-STT➟VTA。 

1、MPL-SST能神經元編碼自我理毛行為信息

光激活或化學遺傳學慢性激活中腦內側腦橋旁核（MPL）區(qū)域生長抑素（SST）能神經元（后續(xù)簡稱MPL-SST能神經元）后促進雌、雄小鼠的自我梳理行為，激活非SST能神經元并不發(fā)揮這種作用。有意思的是，抗抑郁藥物氟西汀能夠抑制激活MPL-SST能神經元引起的自我理毛行為。 

圖1:MPL-SST能神經元調控自我理毛行為

2、MPL-SST能神經元上、下游腦區(qū)

逆行示蹤病毒實驗發(fā)現MPL主要接受來自于中央杏仁核（CeA）、終紋床核（BNST）、腹外側中腦導水管周圍灰質（vlPAG）、下丘腦室旁核（PVN）、下丘（IC）和聽覺皮層（Au）。在激活CeA-MPL環(huán)路后可促進自我理毛行為，而在激活BNST或vlPAG環(huán)路后抑制自我理毛行為，激活上述其他環(huán)路并不影響自我理毛行為。

順行病毒示蹤實驗發(fā)現MPL投射到下丘腦背內側（DMH）、vlPAG、腦室周圍區(qū)（PVA）和內側視前區(qū)（MPO）、VTA 和 LHA。進一步光遺傳學結果發(fā)現發(fā)現激活MPL投射到VTA、LHA/DMH和vlPAG的軸突終末引起明顯的自我理毛行為，但投射到PVA和MPO的激活不起明顯的自我理毛。抑制MPL投射到VTA、LHA/DMH、vlPAG環(huán)路后可減弱應激引起的自我理毛行為。

多個病毒示蹤實驗表明55.3%接受MPL-SST神經元投射的LHA軸突投射到VTA，而60.9%接受MPL-SST神經元投射的VTA軸突投射到LHA。67.8%接受投射MPL-SST神經元的LHA軸突投射到vlPAG。

而47.2%接受投射MPL-SST神經元的vlPAG投射到LHA。此外，77.1%接受投射MPL-SST神經元的VTA投射到vlPAG，而57.6%接受投射MPL-SST神經元的vlPAG投射到VTA。這些結果表明MPL-SST神經元協調下游多個軸突投射調節(jié)自我理毛行為。

圖2：MPL-SST能神經元輸入腦區(qū)

3、MPL-SST能神經元編碼獎賞信息

在顱內自身刺激或條件位置偏好實驗表明光激活MPL-SST神經元后促進小鼠呆在光刺激一側。免疫熒光實驗發(fā)現MPL-SST神經元是興奮性神經元，分泌STT和PTH2。通過病毒特異性敲低STT后，可明顯減弱光激活MPL-SST神經元引起的獎賞行為，但敲低PTH2不會影響獎賞行為。

病毒示蹤實驗發(fā)現MPL-STT神經元投射到VTA腦區(qū)，并與多巴胺能神經元形成突觸。光激活MPL-STT神經元投射到VTA腦區(qū)多巴胺能神經元后可引起自我理毛行為，同時伏隔核區(qū)域多巴胺釋放明顯增加（伏隔核是VTA腦區(qū)多巴胺能神經元的主要靶向腦區(qū)），阻斷多巴胺受體信號后可減弱自我理毛行為。

圖3：MPL-SST能神經元編碼獎賞信息

總結

本文通過多個病毒示蹤和光遺傳學技術揭示了MPL-STT 神經元調控重復刻板的自我理毛行為，這主要依賴于CeA➟MPL-STT➟VTA多巴胺神經環(huán)路實現的。

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