載脂蛋白 E4 (APOE4) 等位基因可增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)，卻能降低年齡相關(guān)的青光眼患病風(fēng)險(xiǎn)。青光眼主要特征為進(jìn)行性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 (RGC) 丟失，影響全球約 8000 萬(wàn)人。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺失以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)被認(rèn)為介導(dǎo)上述RGC的丟失。

在阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 和多發(fā)性硬化癥中可通過(guò)APOE4將穩(wěn)態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊�狀態(tài)，這些小膠質(zhì)細(xì)胞也被稱(chēng)為疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞。
2022年8月15日哈佛醫(yī)學(xué)院Oleg Butovsky研究團(tuán)隊(duì)揭示了APOE4等位基因可減弱小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)退行性疾病表型，在青光眼模型中保護(hù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用，表明了 APOE4可作為阿爾茨海默病的“砒霜”，青光眼的“蜜餞”！

 

1、青光眼小鼠模型小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的改變

磁性微珠前房注射誘導(dǎo)高眼壓模型小鼠或青光眼模型基因小鼠視網(wǎng)膜中小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)基因（P2ry12, Tmem119, Tgfbr1,和Mef2a）表達(dá)下降，疾病相關(guān)的基因（Apoe, Lgals3,炎癥因子和補(bǔ)體信號(hào)）表達(dá)增加。免疫熒光實(shí)驗(yàn)青光眼模型基因小鼠視網(wǎng)膜中小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Apoe增加。

盡管眼壓依然較高，但在全敲除Apoe后青光眼模型小鼠可降低RGC的丟失。研究人員為了進(jìn)一步確定特異性細(xì)胞類(lèi)型的Apoe的作用，他們通過(guò)CX3CR1工具小鼠特異性敲除中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓系細(xì)胞（包括小膠質(zhì)細(xì)胞和血管旁巨噬細(xì)胞）后可明顯減少磁性微珠前房注射引起的RGC丟失。

圖1：青光眼模型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征
 

2、敲除Apoe后可維持小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)注射磁珠引起野生型小鼠視網(wǎng)膜表現(xiàn)出疾病狀態(tài)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞核心基因表達(dá)明顯增加，但在敲除Apoe后這些基因表達(dá)均下降，即便是表達(dá)增加最強(qiáng)的Lgals3也下降。

與接受無(wú)吞噬活性的穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞相比，野生型小鼠眼球內(nèi)接受具有吞噬能力的疾病狀態(tài)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞注射后RGC數(shù)量減少。在敲除Apoe后可阻斷上述RGC的丟失，這就表明吞噬能力的疾病狀態(tài)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞可直接引起RGC的退化。

圖2：敲除Apoe視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)
 

3、Apoe-Galectin-3信號(hào)保護(hù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失

青光眼小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞上Lgals3基因編碼的Galectin-3蛋白水平明顯升高，但在敲除Apoe后可阻斷Galectin-3蛋白的升高。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了敲除Lgals3或者Galectin-3蛋白抑制劑可明顯減少青光眼模型小鼠RGC的丟失。

人類(lèi) APOE 基因具有三個(gè)等位基因 APOE2、APOE3 和APOE4，其中APOE3是常見(jiàn)的等位基因。人源化APOE2、APOE3 小鼠眼球在接受微型磁珠注射后引起RGC胞體和軸突的明顯丟失，但在人源化APOE4小鼠中這種RGC的丟失得到遏制。

單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)證實(shí)了接受微型磁珠注射的人源化APOE3 小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞Apoe, Lgals3,炎癥因子和補(bǔ)體信號(hào)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，而化APOE4 小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞基因維持穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。

圖3：敲除Lgals3保護(hù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞
 

總結(jié)

本文通過(guò)兩種青光眼小鼠模型發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞由穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)退行性疾病相關(guān)的狀態(tài)（轉(zhuǎn)錄組學(xué)水平），并進(jìn)一步揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞的APOE- Galectin-3信號(hào)通路在青光眼小鼠模型中發(fā)揮保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失的作用。

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