近日，麥特繪譜創(chuàng)始人賈偉教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心鄭曉姣教授及其研究團(tuán)隊(duì)，揭示了腸道菌-膽汁酸在減輕節(jié)食減肥后體重反彈中的作用機(jī)制。研究證實(shí)節(jié)食后有益的腸道菌Parabacteroides distasonis、非12α-羥基膽汁酸比例以及能量消耗的減少介導(dǎo)了體重反彈增加。補(bǔ)充Parabacteroides distasonis、非12α-羥基膽汁酸UDCA能有效減輕體重的反彈，這也證明了Parabacteroides distasonis細(xì)菌具有作為益生菌的潛力，可以通過補(bǔ)充該益生菌減弱節(jié)食造成的不良影響并減輕體重的反彈。研究成果已于國際學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》發(fā)表。

▲ 圖：菌群-膽汁酸在體重反彈中的代謝變化以及作用機(jī)制

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引言 

節(jié)食減肥是大家生活中常用的減肥手段，作為高熱量美食愛好者的小編就經(jīng)常被在節(jié)食的小伙伴拒絕：“最近我在節(jié)食減肥，聚餐不要喊我！”。然而，這種節(jié)食造成的體重減輕并不能維持很久，大多數(shù)在恢復(fù)正常進(jìn)食之后便快速的反彈了。這種復(fù)胖的機(jī)制還未明確。有研究表明，80%依靠節(jié)食達(dá)到減肥效果的肥胖人群，在1年之內(nèi)會發(fā)生不同程度體重的反彈，甚至在反彈之后的肥胖相關(guān)代謝指標(biāo)可能會比節(jié)食之前更為嚴(yán)重。能量的攝入和消耗之間的穩(wěn)態(tài)差異介導(dǎo)了機(jī)體儲存能量和體重的變化，而節(jié)食只關(guān)注了“能量攝入”。那么對于“能量消耗”方面來說，節(jié)食會造成什么樣的結(jié)果呢？其實(shí)關(guān)于節(jié)食和體重反彈的研究近年來有越來越多的報(bào)道。早在2016年，來自以色列的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)節(jié)食后會導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)黃酮類的腸道菌和能量消耗的降低，該研究結(jié)果在國際知名期刊《Nature》上發(fā)表。熟悉我們“健康代謝”平臺的讀者們都知道，膽汁酸在各種代謝性疾病中都發(fā)揮著重要的作用，那么腸道菌-膽汁酸的相互作用在體重反彈中扮演著什么樣的角色呢？我們研究團(tuán)隊(duì)深入研究了腸道菌-膽汁酸以及體重反彈背后的作用機(jī)制。

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熱量限制后恢復(fù)進(jìn)食會導(dǎo)致肥胖相關(guān)的代謝表型的加重 

通過兩個(gè)熱量限制后恢復(fù)進(jìn)食的動物實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)在飲食恢復(fù)期間小鼠體重的劇烈增加以及糖耐量失調(diào)。在體重反彈的小鼠中，通過代謝籠對呼吸的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其能量消耗顯著降低了，這可能是造成小鼠體重反彈的根本原因。

▲ 圖：兩種體重反彈模型小鼠的體重變化

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熱量限制介導(dǎo)的腸道菌群和膽汁酸的變化導(dǎo)致能量消耗減少

研究分析了40%熱量限制（CR）、自由攝食正常飼料（CD）、自由攝食高脂飼料（HF）三組小鼠的腸道菌群分布，發(fā)現(xiàn)熱量限制與高脂組具有部分相似的腸道菌群的改變，例如增加了厚壁菌門與擬桿菌門的比例，而在熱量限制和高脂中共同改變的腸道菌菌種可能是介導(dǎo)體重反彈的關(guān)鍵。通過宏基因組的通路分析發(fā)現(xiàn)膽汁酸次級代謝通路在介導(dǎo)體重差異中最為重要。通過膽汁酸靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，非結(jié)合型非12位羥基膽汁酸的比例在熱量限制后顯著降低了，尤其是熊去氧膽酸（UDCA）和石膽酸（LCA）的改變。其中，關(guān)鍵的細(xì)菌Parabacteroides distasonis與大多數(shù)非12位羥基膽汁酸顯著相關(guān)。

▲ 圖：熱量限制、對照、高脂組（恢復(fù)飲食前）小鼠腸道菌群的宏基因組分析以及膽汁酸分析結(jié)果

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恢復(fù)飲食攝入后Parabacteroides distasonis和非12位羥基膽汁酸介導(dǎo)的能量代謝通路的改變加劇體重反彈

兩種體重反彈小鼠的腸道菌群和膽汁酸分析都發(fā)現(xiàn)，Parabacteroides distasonis與UDCA、LCA的降低在恢復(fù)飲食后依然持續(xù)。非12羥基膽汁酸激動膽汁酸膜受體TGR5，介導(dǎo)了體重反彈中棕色脂肪中TGR5-UCP1產(chǎn)熱通路的下調(diào)。

▲ 圖：兩種體重反彈小鼠模型中（恢復(fù)飲食后）腸道菌群以及膽汁酸分析結(jié)果及UCP1通路表達(dá)情況

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Parabacteroides distasonis和非12位羥基膽汁酸UDCA干預(yù)改善體重反彈

研究團(tuán)隊(duì)分別使用Parabacteroides distasonis和非12位羥基膽汁酸UDCA對體重反彈的小鼠進(jìn)行了干預(yù)，并連續(xù)檢測體重、體脂、糖耐量變化。Parabacteroides distasonis和UDCA可以明顯改變體重反彈小鼠的腸道菌和膽汁酸譜，并通過棕色脂肪中UCP1的激活增強(qiáng)能量消耗，有效的減弱復(fù)胖的發(fā)生。同樣，我們在UCP1-KO小鼠中進(jìn)行了驗(yàn)證，Parabacteroides distasonis和非12位羥基膽汁酸沒有顯著減輕其體重的反彈。

▲ 圖：Parabacteroides distasonis和非12位羥基膽汁酸UDCA干預(yù)改善了體重反彈和代謝變化

小結(jié)  

研究團(tuán)隊(duì)揭示了腸道微生物和膽汁酸在介導(dǎo)熱量限制后體重反彈中的重要作用和機(jī)制，為預(yù)防減重后的體重反彈提供了一種潛在有效的益生菌Parabacteroides distasonis，可以通過這種益生菌的補(bǔ)充彌補(bǔ)節(jié)食減肥中發(fā)生的腸道菌紊亂，減輕患者在能量攝入恢復(fù)后的體重反彈。

發(fā)表文章相關(guān)信息：

Gutmicrobiota-bile acid crosstalk contributes to the rebound weight gain aftercalorie restriction in mice. 2022. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29589-7.

First Author:

Mengci Li

Correspondence Authors:

Xiaojiao Zheng, Wei Jia

All authors:

Mengci Li, Shouli Wang, Yitao Li, Mingliang Zhao, Junliang Kuang, Dandan Liang, Jieyi Wang, Meilin Wei, Cynthia Rajani, Xinran Ma, Yajun Tang, Zhenxing Ren, Tianlu Chen, Aihua Zhao, Cheng Hu, Chengxing Shen, Weiping Jia, Ping Liu, Xiaojiao Zheng, Wei Jia.