胃癌(GC)是世界上最常見(jiàn)和最致命的胃腸道惡性腫瘤之一，盡管幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori）被認(rèn)為是GC的前體事件和隨后發(fā)展的重要病因，研究發(fā)現(xiàn)，根除H. pylori并不能完全逆轉(zhuǎn)腸上皮化生進(jìn)展。最近的臨床橫斷面研究表明，膽汁反流（BR）是GC癌前病變和胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近日，麥特繪譜創(chuàng)始人賈偉教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院趙愛(ài)華教授及其研究團(tuán)隊(duì)，首次揭示了膽汁酸-微生物在膽汁反流性胃炎引起的胃癌中的作用及分子機(jī)制。研究證實(shí)結(jié)合型膽汁酸與致炎性微生物的增殖在促進(jìn)胃癌病變中的有害作用，并指出中藥丹參中的一種有效成分隱丹參酮能有效抑制膽汁反流引起的胃癌前病變。這一結(jié)果為針對(duì)膽汁反流性胃炎的癌變提供了新的預(yù)防和治療策略。研究成果發(fā)表在《Advanced Science》。

圖1. 膽汁酸-菌群促進(jìn)膽汁反流性胃癌發(fā)生的機(jī)制

研究結(jié)果

1. 膽汁反流性胃炎與胃癌前病變密切相關(guān)

通過(guò)靶向定量代謝組比對(duì)了健康人（n=50）、膽汁反流性胃炎患者（BRG）（n=50）和胃癌患者（GC）（n=45）胃液中膽汁酸的水平。結(jié)果表明BRG和GC患者胃液膽汁酸水平顯著性升高，其中結(jié)合性膽汁酸成分包括甘膽酸(GCA)、甘氨鵝去氧膽酸 (GCDCA)、甘氨去氧膽酸 (GDCA)、甘氨熊去氧膽酸 (GUDCA)、�；悄懰� (TCA)、�；蛆Z去氧膽酸 (TCDCA)、�；侨パ跄懰幔═DCA）和�；切苋パ跄懰� (TUDCA)均顯著性升高。研究人員進(jìn)一步通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)BRG和GC患者中TDCA水平與胃液pH值的改變呈現(xiàn)最強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系。

圖2. 三組胃液中膽汁酸水平及與pH值的相關(guān)性
 

2.  結(jié)合型膽汁酸和產(chǎn)LPS微生物豐度的增加促進(jìn)胃癌發(fā)生

以往研究表明膽汁反流與慢性胃炎密切相關(guān)。本研究對(duì)BRG和GC患者胃液中炎癥因子水平進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)BRG和GC患者胃液中炎性因子水平，以及脂多糖（LPS）水平明顯升高。對(duì)胃液中微生物的分析研究發(fā)現(xiàn)，具有產(chǎn)LPS的微生物豐度水平明顯升高，同時(shí)產(chǎn)LPS的功能也明顯增強(qiáng)。

隨后，研究人員通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究了TDCA和LPS是否會(huì)促進(jìn)胃炎的發(fā)生。在細(xì)胞水平上，研究發(fā)現(xiàn)TDCA和LPS均能夠加速胃上皮細(xì)胞的增殖及克隆形成，并激活誘導(dǎo)炎性和癌癥發(fā)生的信號(hào)通路IL-6/JAK1/STAT3。在動(dòng)物研究中，TDCA、LPS以及產(chǎn)LPS的細(xì)菌（Prevotella melaninogenica）干預(yù)小鼠，均導(dǎo)致炎癥因子IL-6水平及基因表達(dá)顯著升高，并激活 STAT3信號(hào)通路，證實(shí)TDCA、LPS及P. melaninogenica確實(shí)能促進(jìn)小鼠炎性和癌癥信號(hào)通路的激活，并誘導(dǎo)胃炎的發(fā)生。

圖3. TDCA和LPS通過(guò)激活胃上皮細(xì)胞中的IL-6/JAK1/STAT3通路來(lái)促進(jìn)胃癌的發(fā)生
 

3. 膽汁反流誘導(dǎo)胃癌發(fā)生，隱丹參酮能有效改善癌前病變

為了使研究結(jié)果更能真實(shí)地反映臨床膽汁反流及膽汁反流所誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生，研究人員進(jìn)一步采取在小鼠上進(jìn)行腸胃吻合手術(shù)，成功建立模擬臨床膽汁反流的模型小鼠，證實(shí)膽汁反流及P. melaninogenica確實(shí)能通過(guò)激活I(lǐng)L-6/JAK1/STAT3通路促進(jìn)胃癌前病變的發(fā)生。同時(shí)中藥丹參中一種重要活性物質(zhì)成分—隱丹參酮（cryptotanshinone）的使用，能有效地阻止炎性信號(hào)通路的激活，從而抑制胃癌前病變的發(fā)生。

圖4. 膽汁反流引起胃癌發(fā)生，隱丹參酮對(duì)小鼠具有靶向治療作用
 

小結(jié)

本研究揭示了膽汁酸和微生物在膽汁反流性胃炎、胃癌中的重要作用及分子機(jī)制，為膽汁反流導(dǎo)致的炎癥和癌癥的預(yù)防提供了一種有效的天然藥物，對(duì)進(jìn)一步的藥物研究開(kāi)發(fā)具有非常重要的意義和價(jià)值。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)建立的更貼近臨床的膽汁反流小鼠模型，為后續(xù)進(jìn)行膽汁反流相關(guān)的研究提供了一種確實(shí)可行的動(dòng)物模型。
 
 

參考文獻(xiàn)

Bile Acid–Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis. Advanced Science. 2022. DOI: 10.1002/advs.202200263.

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