賽業(yè)生物《每周一鼠》，每周更新，為大家講解一個(gè)小鼠模型的故事，希望對(duì)大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見(jiàn)面的是Trem2基因敲除小鼠。

Trem2基因
Trem2基因編碼髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2，該蛋白是一種跨膜蛋白，在大腦中由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，主要調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的生存和活化。這種蛋白質(zhì)與接頭蛋白Dap-12結(jié)合并招募多種因子，如激酶和磷脂酶C-γ，形成受體信號(hào)復(fù)合物，激活髓細(xì)胞，包括樹(shù)突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。該基因的突變與神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征、癌癥等疾病相關(guān)。
 

圖1. 在生理和病理情況下TREM2參與的生物學(xué)過(guò)程。[4]

Trem2基因敲除小鼠表型
1  腫瘤
一項(xiàng)發(fā)表在cell的研究發(fā)現(xiàn)，在使用3-甲基膽蒽（MCA）誘導(dǎo)的肉瘤、結(jié)直腸癌和乳腺腫瘤模型中，Trem2敲除小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長(zhǎng)。Trem2敲除小鼠與巨噬細(xì)胞亞群改變和腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞增多有關(guān)，其中一些細(xì)胞表達(dá)PD-1。這一結(jié)果提示，TREM2阻斷可能增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

2  阿爾茲海默癥
有研究將Trem2敲除小鼠（Trem2-/-）與APP/PS1（阿爾茲海默癥經(jīng)典模型）交配，產(chǎn)生雙基因型小鼠：APP/PS1, Trem2-/-。然后評(píng)估2個(gè)月和8個(gè)月大的APP/PS1小鼠和APP/PS1，Trem2-/-小鼠的皮質(zhì)中淀粉樣蛋白斑塊的面積和數(shù)量：在2個(gè)月大時(shí)，即APP/PS1模型皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積的早期階段，對(duì)6E10（β淀粉樣蛋白單克隆抗體）免疫反應(yīng)區(qū)域的分析顯示APP/PS1，Trem2-/-小鼠的總斑塊面積顯著減少。在4個(gè)月大時(shí)，即APP/PS1小鼠模型中皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積的進(jìn)展中點(diǎn)，皮質(zhì)6E10區(qū)域沒(méi)有顯著差異。當(dāng)在8個(gè)月大時(shí)（疾病進(jìn)展相對(duì)較晚的時(shí)間點(diǎn)）檢查皮層的總斑塊面積時(shí)，發(fā)現(xiàn)APP/PS1，Trem2-/-小鼠的6E10免疫反應(yīng)面積顯著增加�？傊�，這些發(fā)現(xiàn)表明Trem2的缺乏在疾病發(fā)展早期減少了皮質(zhì)斑塊面積，但在疾病進(jìn)展的后期增加了皮質(zhì)斑塊面積。
 

圖2. Trem2缺陷在疾病早期可減少淀粉樣蛋白病理，但在疾病進(jìn)展的晚期會(huì)加重其病理。[3]

與對(duì)照組APP/PS1小鼠相比，4 個(gè)月大的APP/PS1，Trem2-/-小鼠海馬中淀粉樣蛋白顯著減少，該階段是大腦區(qū)域病理學(xué)發(fā)展的早期階段。在 8 個(gè)月大時(shí)（海馬病理學(xué)進(jìn)展的中點(diǎn)），APP/PS1，Trem2-/-小鼠海馬的 6E10 免疫反應(yīng)區(qū)與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著差異。與對(duì)照組相比，Trem2-/-小鼠海馬的平均斑塊大小也有增加的趨勢(shì)。這些結(jié)果表明，APP/PS1小鼠海馬中淀粉樣蛋白也存在疾病進(jìn)展依賴性效應(yīng)，早期淀粉樣蛋白減少，但在疾病進(jìn)展的中點(diǎn)沒(méi)有顯著變化。

總之，這些數(shù)據(jù)表明缺乏Trem2最初會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白減少，但疾病進(jìn)展后期會(huì)導(dǎo)致斑塊面積增加。
 

圖3. Trem2缺陷對(duì)AD相關(guān)病理的影響。[3]

3  代謝疾病
19年發(fā)表在Cell上的一篇研究發(fā)現(xiàn)Trem2缺失消除了巨噬細(xì)胞向擴(kuò)大的脂肪細(xì)胞的募集并導(dǎo)致大量脂肪細(xì)胞肥大、全身性高膽固醇血癥、炎癥以及葡萄糖耐受不良。

該研究構(gòu)建了Trem2敲除小鼠并進(jìn)行高脂飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞（LAM）數(shù)量大幅降低，LAM對(duì)脂質(zhì)的攝入和儲(chǔ)存功能也受損。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，缺乏Trem2會(huì)導(dǎo)致大量的脂肪細(xì)胞肥大，且這種情況只在高脂喂養(yǎng)下出現(xiàn)。此外，Trem2的缺乏會(huì)影響肥胖小鼠的代謝，如導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大，血清胰島素水平升高，膽固醇血癥更明顯、葡萄糖不耐受更顯著等。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明脂質(zhì)受體Trem2是巨噬細(xì)胞感知胞外脂質(zhì)的主要感受器，可在代謝失衡時(shí)驅(qū)動(dòng)保護(hù)性的組織免疫細(xì)胞應(yīng)答，是代謝疾病潛在的治療靶點(diǎn)。

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關(guān)鍵信號(hào)中心，這些疾病是西方最致命和最昂貴的三大疾病，迫切需要有效的療法。有許多干預(yù)措施將TREM2通路作為治療靶點(diǎn)；最突出的一個(gè)是用特定的單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性域，以阻斷或激活下游信號(hào)。靶向AD中的TREM2是目前最先進(jìn)的TREM2治療方法；研究人員和生物技術(shù)公司旨在激活受體以刺激小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和清除Aβ沉積物。有研究使用了一種針對(duì)TREM2 (AL002)的激動(dòng)劑單克隆抗體，目前正處于針對(duì)AD患者的I期試驗(yàn)中�？筎REM2抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)或作為T(mén)REM2拮抗劑的單克隆抗體是逆轉(zhuǎn)骨髓免疫抑制環(huán)境的兩種主要策略，并且正在成為癌癥免疫治療的一個(gè)有希望的方向。

本文來(lái)自賽業(yè)生物（www.cyagen.com）

參考文獻(xiàn)：
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