Docking相關(guān)

A:新手想問一下，docking結(jié)果怎么判斷小分子和蛋白產(chǎn)生了結(jié)合呀，形成了疏水鍵或氫鍵嗎?

B:打分越低越好，一般會設置一個已知的配體用來做參照，或者說用來檢驗參數(shù)是否合理。

A:我是選擇了有配體的蛋白，處理了蛋白和分子后進行docking，得到這個結(jié)果。

B:只要比這個配體的打分低，那肯定就更有可能結(jié)合在那里呀!

E:新手想問下，配體和蛋白對接的時候怎么確定對接盒子的位置和坐標?

D:選中l(wèi)igand。

B:根據(jù)前期文獻調(diào)研，需要大體知道結(jié)合位點的位置。否則就得進行全局docking。

E:下載pdb的蛋白的原文獻嗎?全局docking感覺不準啊。

D:你得先知道ligand結(jié)合口袋。

B:不一定，比如一些突變研究會告訴你大體結(jié)合位點。

D:可以用氨基酸殘基定位結(jié)合口袋。

（提示：更多干貨見《如何確定對接口袋？》）

F:我有個問題，已知配體結(jié)合能-9，我的一堆配體結(jié)合能-2～-4，有意義么?結(jié)合位置一致。

殷賦科技:vina對接嗎?大于 -4基本沒什么意義。

F:是autodock的，我是一堆多肽混合物，都鑒定了成分，然后作為配體做的對接，基本都是-2~-4�；�本就是沒啥意義的?

殷賦科技:光看數(shù)值不可靠，要看結(jié)合模式正常嗎?

F:結(jié)合模式怎么看呢，看哪幾個參數(shù)么?

殷賦科技:可以對比原來的配體，看你的配體是不是結(jié)合在對應的口袋內(nèi)，有沒有充分結(jié)合在里邊，還是有很大一部分暴露在溶劑中(考慮到打分這么差，結(jié)合模式應該不太好)。

你對接的是多肽，分子量應該不小，光疏水作用都不會讓打分這么差，所以我懷疑結(jié)合構(gòu)象有問題。

B:可以后面加一段分子動力學模擬。

F:我是chemdraw上畫的結(jié)構(gòu)又能量最小化的，然后在ADT上處理的，選擇torsion的時候，顯示結(jié)構(gòu)中可旋轉(zhuǎn)鍵大于32，我就調(diào)到32以內(nèi)，不知道這么處理對不對。

殷賦科技 :多肽是幾肽啊?起碼也得5、6肽了吧。

F:從六肽到十肽都有。嗯，基本都是7，8了。

殷賦科技:我在群里前面說過，我們平臺有多肽對接的功能，但是限制在6肽以下，就是考慮到可旋轉(zhuǎn)鍵太多會造成對接不完全。

F:是啊，我這種情況該咋辦呢?

殷賦科技:所以，你最好用專門做多肽對接的軟件來做這個課題。

F:我看文獻有一個跟我做的幾乎一樣的東西，他們也是用的autodock，哎，磨死我了。我多肽太多了，20多個。

殷賦科技:文獻不一定正確，要持有懷疑態(tài)度。試下這個在線服務：http://biocomp.chem.uw.edu.pl/CABSdock/

F:那還是個頂刊，謝謝您解答。

殷賦科技:也不一定，看領(lǐng)域吧，看對接是扮演什么角色，如果只是陪襯，可能就不會好好做。

 

化合物活性預測

H:請問有沒有比較全面的化合物活性預測平臺?

殷賦科技:化合物活性預測，計算上就是虛擬篩選，比如用分子對接方法。比較全面指的是什么，化合物庫多，還是軟件方法齊全，還是其它?

H:意思是，對一個未知化合物，能不能進行反向?qū)�接，找到結(jié)合比較好的蛋白，然后預測化合物作用。

殷賦科技:有啊，@墨靈格 有此業(yè)務。徐老師課題組也有在線服務：http://www.rcdd.org.H/PTS/index。

墨靈格 :謝謝，基于機器學習的方法靶標預測(數(shù)據(jù)庫ChEMBL24版，樸素貝葉斯多分類預測靶標)：http://targetfishing.molcalx.com.cn/ml.html， 包含1900多個靶標，給出概率。

墨靈格:部分典型疾病的靶標預測(基于分子形狀)：http://targetfishing.molcalx.com.cn。

H:多謝，能多推薦幾個類似的嗎?

殷賦科技:其他我不了解。國外課題組應該也有的，在Google或bing上搜一下吧。

J:我手頭也有分解的小分子產(chǎn)物。也想做一下和疾病相關(guān)的研究。@墨靈格 我要是想把我的小分子藥物和某種疾病相關(guān)連。我如何預測啊。

墨靈格:你可以直接試試，就知道了，畫結(jié)構(gòu)就好。

J:嗯嗯。這個預測完了還要實驗去驗證吧。

墨靈格:沒被驗證之前都是預測，不算數(shù)。預測只是個提示，有很多東西都有待于進一步排除：只是提示你可以去關(guān)注這個靶標，然后要根據(jù)自己的知識從中排除不可能的。

 

如何選擇 pdb code

K:請問一下，為什么一個靶點有很多的pdb code，應該怎么選擇呢?

L:分辨率高的（編者按：resolution越小，分辨率越高，小于2最好），有配體的。

K:那里面的蛋白是同一個嗎?我看了下序列好像有不同。謝謝你，以前都沒有注意過分辨率，多謝提醒。L:如果做的是人，選人。

H:用uniprot看看。

I:集成(編者按：Ensemble，有的翻譯為“系綜”)對接(打分)是非常通用的策略，比傳統(tǒng)的方法精度高非常多。集成策略已經(jīng)很多年了，可以看看綜述：Amaro, R. E.; Baudry, J.; Chodera, J.; Demir, Ö.; McCammon, J. A.; Miao, Y.; Smith, J. C. Ensemble Docking in Drug Discovery. Biophys. J. 2018, 114 (10), 2271–2278. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2018.02.038.

K:@I 你好，集成策略可以用什么軟件實現(xiàn)呢?對于藥物設計幫助大不大呢?I:集成對接是個策略，你不需要特殊的軟件，當然有的軟件專門為這個策略定制有流程。

K:好的，我看看那篇綜述，以前沒有聽過這個策略。I:分子對接本來就是用于早期發(fā)現(xiàn)，提高了命中率與精度，當然有幫助。

 

Miscellaneous

A:問下原配體打分怎么看啊，結(jié)果只有我的幾個小分子的打分�び门潴wdock一下嗎?

殷賦科技:對!也可以只打分不對接，或者進行原位優(yōu)化(in-situ minimization)。殷賦云平臺上的方案有多種計算模式。

A:我用的好像沒有只打分的功能。

殷賦科技:你是用我們的平臺嗎?

A:不是，用的moe。

殷賦科技:MOE好像沒有這個功能，在它的help里邊搜一下關(guān)鍵詞看看：in situ、in-situ，對接再打分也好，能檢驗軟件是否有能力預測正確。

C:請問用藥效團pharmacophore ligand profile篩選化合物庫時fitvalue多少以上的分子建議對接�。�

D:4分以上。

G: Vina后排名前七位的化合物，我將蛋白和小分子全部優(yōu)化加電荷了，應該不存在缺少非極性氫和N價態(tài)的情況，cdocker后只有一個小分子對接上了，那我應該如何合理的解釋這種現(xiàn)象比較好?根據(jù)Vina協(xié)議，VS hits肯定綁定到活性區(qū)域，而cdocker命中了一個化合物，其他VS命中化合物是否太大而無法放入cdocker對接的活性口袋中?

殷賦科技:(分子太大是)有可能的。用軟件打開vina對接結(jié)果看看分子結(jié)合的情況。試下增大CDOCKER的口袋范圍。也可以換其他對接方法試試，比如Dock6。

C:請問下載的pdb蛋白比如4bkx里面顯示配體就一個醋酸分子，對接處理蛋白怎么定義活性位點啊?把醋酸選中嗎還是從蛋白的active sites里面選一個?

G:看相關(guān)文獻。

M:就選中配體，然后選擇from current …生成活性球，半徑啥可以再調(diào)。

C:這樣做完就是發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)和配體對接結(jié)果不太好。

M:可以再試試從含這個蛋白的其他晶體結(jié)構(gòu)中提取蛋白受體進行對接。

（提示：通常情況下，醋酸分子并非配體，只是溶劑或助溶劑而已；定義活性位點/口袋的方法可以參考《如何確定對接口袋？》）