外顯子組測(cè)序幫助發(fā)現(xiàn)影響總膽固醇及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的TM6SF2基因突變
最近在Nature Genetics上發(fā)表的一篇文章1，介紹了在挪威人群樣本中進(jìn)行的一項(xiàng)外顯子組水平的變異分析，發(fā)現(xiàn)了TM6SF2基因上的一個(gè)異義突變（p.Glu167Lys）與血液總膽固醇水平及心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并對(duì)該基因進(jìn)行了功能學(xué)驗(yàn)證。血脂水平高低具有遺傳性，也可進(jìn)行針對(duì)性的治療，它同時(shí)也是心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。掌握影響血脂水平的遺傳基因，對(duì)于開發(fā)新的血脂控制藥物、預(yù)防心血管疾病有重要意義。血脂相關(guān)的GWAS研究到目前為止共發(fā)現(xiàn)了約157個(gè)相關(guān)的基因組位點(diǎn)，以效應(yīng)量�。╯mall effect size）的常見突變（MAP>5%）為主，僅能夠解釋血脂水平遺傳因素的20-30%。GWAS分析對(duì)于低頻突變（MAF=1-5%）及罕見突變（MAF<1%）不十分敏感，而這兩類突變?cè)诨蚪M中卻廣泛存在，這些突變也可能是血糖水平未知的遺傳因素。通過對(duì)基因組水平的外顯子序列研究，如外顯子組芯片或外顯子組測(cè)序方法，可系統(tǒng)性地分析所有編碼區(qū)內(nèi)的突變，無論是常見或非常見突變都可以被掃描到；建立這些突變與血脂水平相關(guān)性，可以定位GWAS發(fā)現(xiàn)的血脂相關(guān)區(qū)段中的首選進(jìn)行后續(xù)研究的候選基因，或者發(fā)現(xiàn)未知的效應(yīng)量大（large effect size）的低頻或罕見變異，而發(fā)現(xiàn)新的影響血脂水平的基因。
此次研究中，利用了定制外顯子組芯片和NimbleGenSeqCap EZ Exome v3.0外顯子組捕獲測(cè)序分別對(duì)5,643個(gè)和152個(gè)挪威人進(jìn)行了基因分型，一共發(fā)現(xiàn)了80,137個(gè)編碼突變（coding variant），其中>68,000個(gè)為非常見突變（MAF < 5%）。而比較芯片與外顯子組捕獲測(cè)序結(jié)果，對(duì)共有突變一致性高，芯片能檢測(cè)到外顯子組測(cè)序所發(fā)現(xiàn)的突變中的70%左右。對(duì)80,137個(gè)編碼突變中的18個(gè)突變?cè)?666個(gè)挪威人樣本中跟蹤后，確定了10個(gè)編碼突變，這10個(gè)位點(diǎn)與血脂水平相關(guān)性高（P < 5 × 10−8），分布在APOE, APOB, ABCG5, ABCG8, CETP, LIPC, LIPG, APOA5, LPL及TM6SF2 基因。其中TM6SF2 基因突變（p.Glu167Lys）之前并未報(bào)道與血脂代謝有關(guān)，但位于GWAS研究確定的血脂相關(guān)區(qū)域內(nèi)（NCAN-CILP2-PBX4 或19p13）。在小鼠中過表達(dá)人TM6SF2相比對(duì)照組，總膽固醇水平升高；敲出Tm6sf2基因，會(huì)降低總膽固醇水平，這些實(shí)驗(yàn)也證明了這個(gè)基因在調(diào)解血脂方面的作用。
文章的作者指出此次研究的意義不僅在于發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的與血脂相關(guān)的基因，也在于表明了對(duì)于編碼突變的系統(tǒng)性研究可以快速地指出GWAS所發(fā)現(xiàn)與性狀相關(guān)區(qū)域中的功能基因，正如這次發(fā)現(xiàn)的TM6SF2 基因一樣。當(dāng)與某一性狀連鎖不平衡的基因組區(qū)段包含大量基因時(shí)，要對(duì)其中的每個(gè)基因進(jìn)行功能學(xué)研究非常困難；如果先確定與該性狀有相關(guān)性的編碼突變，可以挑選出候選基因首先進(jìn)行功能驗(yàn)證，即使之前的研究中并沒有報(bào)道該基因的功能與此性狀有關(guān)，可以找到影響該性狀新的功能基因。
作者同時(shí)也認(rèn)為如果擴(kuò)大研究樣本，或在更大的基因組編碼區(qū)域搜索編碼突變，將有希望找到更多的與血脂相關(guān)的遺傳因子。
1. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk.Oddgeir L Holmen et al. Nature Genetics (2014) doi:10.1038/ng.2926
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