文獻(xiàn)解讀：超聲波破解鎮(zhèn)痛密碼探究阿片類(lèi)止痛藥如何“改造”大腦
功能性超聲（functional ultrasound, fUS）技術(shù)是一種新型的腦功能成像技術(shù)，其最關(guān)鍵的革新在于能夠方便地實(shí)現(xiàn)清醒活動(dòng)動(dòng)物的腦功能成像，突破了傳統(tǒng)技術(shù)的局限，為各種行為范式下的全腦功能檢測(cè)提供了新的可能性。此外，該技術(shù)具有更高的信噪比與時(shí)空分辨率，這些優(yōu)點(diǎn)使得基于fUS的藥理學(xué)檢測(cè)成為一種強(qiáng)大的研究手段。
我們往期的公眾號(hào)已經(jīng)介紹了fUS藥理學(xué)的很多相關(guān)內(nèi)容：
◾ fUS腦功能成像技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用（點(diǎn)擊鏈接，查看內(nèi)容）
◾ 在清醒動(dòng)物上用fUS技術(shù)開(kāi)展藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)（點(diǎn)擊鏈接，查看內(nèi)容）
這次我們繼續(xù)介紹一篇采用fUS技術(shù)來(lái)研究神經(jīng)藥理的文章，文章標(biāo)題是“Opioid-Induced Inter-regional Dysconnectivity Correlates with Analgesia in Awake Mouse Brains”，來(lái)自法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）的Zsolt Lenkei教授和Andrea Kliewer教授團(tuán)隊(duì)。
在這篇文章中作者提出的“功能連接指紋”這一概念，從這個(gè)角度可以更好地解讀fUS所提供的龐雜信息，相信能夠給未來(lái)藥理學(xué)的全腦功能研究提供新的啟迪。
研究背景
由于對(duì)藥物如何影響大腦功能的理解不足，難以開(kāi)發(fā)高效且低副作用的鎮(zhèn)痛藥和抗精神病藥。傳統(tǒng)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）雖能通過(guò)血氧信號(hào)間接反映腦活動(dòng)與功能連接（functional connectivity, FC），但需麻醉動(dòng)物，而麻醉劑（如美托咪定）會(huì)干擾皮質(zhì)-丘腦連接，影響鎮(zhèn)痛研究。
為此，研究者引入fUS技術(shù)，其具備亞秒級(jí)時(shí)間分辨率和100微米空間分辨率，可在清醒小鼠中無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)腦血流（cerebral blood volume, CBV）和FC。研究以μ-阿片受體（mu-opioid receptor, MOP）激動(dòng)劑（嗎啡、芬太尼等）為模型，通過(guò)單冠狀腦片高靈敏度成像，發(fā)現(xiàn)阿片類(lèi)藥物能夠顯著引發(fā)新皮層-海馬-丘腦網(wǎng)絡(luò)功能連接重組（劑量與時(shí)間依賴(lài)性），且這種“功能連接指紋”與鎮(zhèn)痛效果及MOP激活同步，但與呼吸抑制等副作用無(wú)關(guān)。慢性用藥后，功能連接變化與鎮(zhèn)痛耐受一致。研究結(jié)合行為學(xué)（運(yùn)動(dòng)、鎮(zhèn)痛）和分子指標(biāo)（MOP磷酸化），驗(yàn)證了功能連接作為藥效標(biāo)志物的可靠性，為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)神經(jīng)精神藥物提供了新策略。
研究結(jié)果
清醒小鼠中嗎啡的藥理fUS特征
為了研究阿片類(lèi)藥物對(duì)大腦功能的影響，作者利用fUS在清醒未處理顱骨小鼠上進(jìn)行腦功能成像，這一工作在ICONEUS fUS成像系統(tǒng)和氣浮籠上完成，后者為頭部固定的小鼠提供易于適應(yīng)的活動(dòng)空間和穩(wěn)定的成像效果，最大程度地保證清醒小鼠fUS的實(shí)驗(yàn)效果。
在給藥前，記錄20分鐘作為基線，注射藥物后記錄60分鐘觀察藥物作用，基線和給藥后的時(shí)間都以10分鐘來(lái)劃分區(qū)段，BP1-2為兩個(gè)給藥前時(shí)間段，SP1-6是給藥后的6個(gè)時(shí)間段。對(duì)記錄到的信號(hào)進(jìn)行經(jīng)典的功能連接分析，這一方法在fMRI中被廣泛采用，檢測(cè)的是腦區(qū)之間自發(fā)波動(dòng)的相關(guān)性強(qiáng)弱，這一指標(biāo)和大腦的功能狀態(tài)密切相關(guān)，在藥理學(xué)研究中，給藥前后的功能連接變化可以反應(yīng)藥物對(duì)大腦功能狀態(tài)的改變。
圖1. 清醒動(dòng)物中的藥理fUS方法和嗎啡的檢測(cè)結(jié)果。(I) ROI功能連接相關(guān)性/顯著性矩陣。方框標(biāo)注四個(gè)元區(qū)域（皮層、海馬、丘腦和下丘腦）。左下三角顯示（藍(lán)色-紅色）給藥后平均相關(guān)性矩陣，右上三角展示（綠色-紫色）顯著性差異的ROI對(duì)的功能連接改變量。(J) 顯著性相關(guān)圖展示矩陣中顯著變化部分：節(jié)點(diǎn)編碼各ROI的全局連接性，綠色-紫色邊表示相關(guān)性顯著變化的邊。
圖1. 清醒動(dòng)物中的藥理fUS方法和嗎啡的檢測(cè)結(jié)果。(K) 幾個(gè)特征性腦區(qū)的seedmap分析圖。上行（藍(lán)色-紅色）代表給藥后各腦區(qū)平均的seedmap功能連接，下行（綠色-紫色）代表seedmap上有顯著性差異的位置的功能連接變化量。
功能連接的分析通常有兩種不同的方式，一種為matrix分析（圖1. I J），一種為seed map分析（圖1. K），前者反應(yīng)成像范圍中所有目標(biāo)腦區(qū)兩兩間的相關(guān)性，后者反應(yīng)一個(gè)特定腦區(qū)與圖像中其它部分之間的相關(guān)性強(qiáng)弱。
接下來(lái)，作者首先對(duì)代表性的阿片類(lèi)止痛藥物嗎啡做了藥理fUS檢測(cè)。在圖1中我們可以清楚地看到，在注射后40分鐘，皮層-皮層區(qū)域和海馬-丘腦之間的功能連接增強(qiáng)，而皮層與皮下結(jié)構(gòu)之間的功能連接則減少（圖1. I J K）。
這些結(jié)果表明，在清醒小鼠大腦中，嗎啡顯著重塑了區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的功能連接模式，其主要特征為皮層與皮下結(jié)構(gòu)之間出現(xiàn)負(fù)相關(guān)。
多種阿片類(lèi)藥物的功能連接指紋特征
在這里作者提到了一個(gè)重要的概念：功能連接指紋特征（FC fingerprints），有助于我們更好地理解藥理fUS的結(jié)果。從嗎啡的檢測(cè)結(jié)果可以看到，fUS提供的是大范圍多腦區(qū)的功能連接檢測(cè)結(jié)果，其中包含的信息量巨大，我應(yīng)該如何解讀這樣的結(jié)果？在這里，作者將藥物引起的大量腦區(qū)的功能連接改變作為一個(gè)整體來(lái)考察，不同藥物的作用可以看作一個(gè)獨(dú)特的功能連接指紋，不同指紋在模式上的異同可以反應(yīng)藥物效應(yīng)的差異性和近似性。
因此，作者檢測(cè)了多種不同的阿片類(lèi)藥物，包括芬太尼、甲苯咪唑和丁丙諾啡，得到了不同藥物的功能連接指紋。
這些結(jié)果顯示，主要的阿片類(lèi)藥物會(huì)引發(fā)一種高度一致的功能失連模式，作者稱(chēng)之為“阿片指紋”（opioid fingerprint），藥物耐受的實(shí)驗(yàn)更強(qiáng)有力地支持了阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的、MOP特異性的功能連接指紋在功能上的重要性，也進(jìn)一步突顯其在響應(yīng)不同MOP作用配體中的意義。
功能連接指紋與腦血容量、行為和MOP激活水平的相關(guān)性
除了前文提到用fUS來(lái)檢測(cè)給藥前后功能連接的改變，藥理學(xué)fUS另一個(gè)常用的方式是直接檢測(cè)藥物引起的各腦區(qū)灌注（CBV）的改變。清醒小鼠上的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，注射嗎啡或芬太尼（但非生理鹽水）后的CBV變化表現(xiàn)為典型的先期區(qū)域性高灌注，隨后是較長(zhǎng)時(shí)間的低灌注，其振幅和動(dòng)態(tài)與劑量和MOP激動(dòng)劑效能密切相關(guān)（圖5. A）。
為驗(yàn)證這些觀察結(jié)果，作者對(duì)70 mg/kg 嗎啡實(shí)驗(yàn)中除呼吸抑制外的所有生理指標(biāo)進(jìn)行了PCA分析（圖6C-E）。結(jié)果顯示，僅兩個(gè)主成分即可解釋大部分變量變化：第一個(gè)主成分（PC1）與FC指數(shù)、鎮(zhèn)痛和MOP磷酸化高度相關(guān)；第二個(gè)主成分（PC2）與運(yùn)動(dòng)和CBV最相關(guān)（圖5D）。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：阿片類(lèi)藥物引起的FC變化具有重要藥理學(xué)意義，因?yàn)樗鼈兪荕OP特異性的，體現(xiàn)了時(shí)間依賴(lài)性、劑量依賴(lài)性以及耐受性的發(fā)展。更重要的是，與局部灌注變化不同，FC的改變與鎮(zhèn)痛效應(yīng)這一臨床重要行為輸出高度相關(guān)，而與呼吸抑制這一嚴(yán)重副作用無(wú)明顯相關(guān)。
總結(jié)
這篇工作給我們提供了一個(gè)非常好的實(shí)例，如何利用fUS來(lái)進(jìn)行神經(jīng)藥理學(xué)的研究：
1. fUS非常適合在清醒活動(dòng)的動(dòng)物上進(jìn)行大范圍的腦功能檢測(cè)，并且具有極佳的敏感性和時(shí)空分辨率，并且可以透過(guò)顱骨成像，非侵入性地進(jìn)行成像，是小動(dòng)物藥理學(xué)研究中一個(gè)非常重要的新工具。
2. 功能連接指紋：由于fUS能供提供大量腦區(qū)的巨量信息，因此我們可以從“功能指紋”的角度理解這些信息。在這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)多種阿片類(lèi)藥物引起的功能連接改變具有高度的一致性，這種共有的變化模式被作者稱(chēng)為“阿片指紋”，進(jìn)一步的研究表明這種阿片指紋由MOP介導(dǎo)，并與鎮(zhèn)痛效果高度相關(guān)。因此這種“指紋”可以作為一種關(guān)鍵性的biomarker，用于鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)與評(píng)估。
3. 藥理學(xué)fUS可以提供兩種不同的檢測(cè)方式：
a) 功能連接，即檢測(cè)給藥前后不同時(shí)間段的多腦區(qū)功能連接改變
b) 局部腦灌注，即給藥前后各腦區(qū)CBV的改變
在這篇工作中，通過(guò)與分子學(xué)，行為學(xué)的相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，FC改變與鎮(zhèn)痛效果高度相關(guān)，而與活動(dòng)的增多無(wú)關(guān)；而CBV的快速改變則與給藥后動(dòng)物活動(dòng)的增加有高相關(guān)性，但也有部分CBV的改變并非由動(dòng)物的活動(dòng)增加引起，提示可能與神經(jīng)活動(dòng)的增加有關(guān)。
參考文獻(xiàn)
英文原文鏈接：https://doi.org/10.1101/2024.07.30.604249
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◾ fUS腦功能成像技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用（點(diǎn)擊鏈接，查看內(nèi)容）
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這次我們繼續(xù)介紹一篇采用fUS技術(shù)來(lái)研究神經(jīng)藥理的文章，文章標(biāo)題是“Opioid-Induced Inter-regional Dysconnectivity Correlates with Analgesia in Awake Mouse Brains”，來(lái)自法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）的Zsolt Lenkei教授和Andrea Kliewer教授團(tuán)隊(duì)。
研究背景
由于對(duì)藥物如何影響大腦功能的理解不足，難以開(kāi)發(fā)高效且低副作用的鎮(zhèn)痛藥和抗精神病藥。傳統(tǒng)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）雖能通過(guò)血氧信號(hào)間接反映腦活動(dòng)與功能連接（functional connectivity, FC），但需麻醉動(dòng)物，而麻醉劑（如美托咪定）會(huì)干擾皮質(zhì)-丘腦連接，影響鎮(zhèn)痛研究。
為此，研究者引入fUS技術(shù)，其具備亞秒級(jí)時(shí)間分辨率和100微米空間分辨率，可在清醒小鼠中無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)腦血流（cerebral blood volume, CBV）和FC。研究以μ-阿片受體（mu-opioid receptor, MOP）激動(dòng)劑（嗎啡、芬太尼等）為模型，通過(guò)單冠狀腦片高靈敏度成像，發(fā)現(xiàn)阿片類(lèi)藥物能夠顯著引發(fā)新皮層-海馬-丘腦網(wǎng)絡(luò)功能連接重組（劑量與時(shí)間依賴(lài)性），且這種“功能連接指紋”與鎮(zhèn)痛效果及MOP激活同步，但與呼吸抑制等副作用無(wú)關(guān)。慢性用藥后，功能連接變化與鎮(zhèn)痛耐受一致。研究結(jié)合行為學(xué)（運(yùn)動(dòng)、鎮(zhèn)痛）和分子指標(biāo)（MOP磷酸化），驗(yàn)證了功能連接作為藥效標(biāo)志物的可靠性，為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)神經(jīng)精神藥物提供了新策略。
研究結(jié)果
清醒小鼠中嗎啡的藥理fUS特征
為了研究阿片類(lèi)藥物對(duì)大腦功能的影響，作者利用fUS在清醒未處理顱骨小鼠上進(jìn)行腦功能成像，這一工作在ICONEUS fUS成像系統(tǒng)和氣浮籠上完成，后者為頭部固定的小鼠提供易于適應(yīng)的活動(dòng)空間和穩(wěn)定的成像效果，最大程度地保證清醒小鼠fUS的實(shí)驗(yàn)效果。
在給藥前，記錄20分鐘作為基線，注射藥物后記錄60分鐘觀察藥物作用，基線和給藥后的時(shí)間都以10分鐘來(lái)劃分區(qū)段，BP1-2為兩個(gè)給藥前時(shí)間段，SP1-6是給藥后的6個(gè)時(shí)間段。對(duì)記錄到的信號(hào)進(jìn)行經(jīng)典的功能連接分析，這一方法在fMRI中被廣泛采用，檢測(cè)的是腦區(qū)之間自發(fā)波動(dòng)的相關(guān)性強(qiáng)弱，這一指標(biāo)和大腦的功能狀態(tài)密切相關(guān)，在藥理學(xué)研究中，給藥前后的功能連接變化可以反應(yīng)藥物對(duì)大腦功能狀態(tài)的改變。
圖1. 清醒動(dòng)物中的藥理fUS方法和嗎啡的檢測(cè)結(jié)果。(A-C)
圖1. 清醒動(dòng)物中的藥理fUS方法和嗎啡的檢測(cè)結(jié)果。(D-H)
功能連接的分析通常有兩種不同的方式，一種為matrix分析（圖1. I J），一種為seed map分析（圖1. K），前者反應(yīng)成像范圍中所有目標(biāo)腦區(qū)兩兩間的相關(guān)性，后者反應(yīng)一個(gè)特定腦區(qū)與圖像中其它部分之間的相關(guān)性強(qiáng)弱。
接下來(lái)，作者首先對(duì)代表性的阿片類(lèi)止痛藥物嗎啡做了藥理fUS檢測(cè)。在圖1中我們可以清楚地看到，在注射后40分鐘，皮層-皮層區(qū)域和海馬-丘腦之間的功能連接增強(qiáng)，而皮層與皮下結(jié)構(gòu)之間的功能連接則減少（圖1. I J K）。
圖2. 嗎啡功能連接（FC）特征的劑量與時(shí)間依賴(lài)性。
隨后，作者進(jìn)一步檢測(cè)了不同劑量和不同時(shí)間點(diǎn)嗎啡引起的功能連接改變。圖2中我們可以看到，注射生理鹽水對(duì)各時(shí)間點(diǎn)（給藥前BP1-2，給藥后SP1-6）的功能連接沒(méi)有影響。相比之下，隨著嗎啡劑量的增加，功能連接變化出現(xiàn)得更早，可能反映出更早達(dá)到MOP占據(jù)的關(guān)鍵水平，而較高劑量導(dǎo)致更強(qiáng)的FC變化。這些結(jié)果表明，在清醒小鼠大腦中，嗎啡顯著重塑了區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的功能連接模式，其主要特征為皮層與皮下結(jié)構(gòu)之間出現(xiàn)負(fù)相關(guān)。
多種阿片類(lèi)藥物的功能連接指紋特征
在這里作者提到了一個(gè)重要的概念：功能連接指紋特征（FC fingerprints），有助于我們更好地理解藥理fUS的結(jié)果。從嗎啡的檢測(cè)結(jié)果可以看到，fUS提供的是大范圍多腦區(qū)的功能連接檢測(cè)結(jié)果，其中包含的信息量巨大，我應(yīng)該如何解讀這樣的結(jié)果？在這里，作者將藥物引起的大量腦區(qū)的功能連接改變作為一個(gè)整體來(lái)考察，不同藥物的作用可以看作一個(gè)獨(dú)特的功能連接指紋，不同指紋在模式上的異同可以反應(yīng)藥物效應(yīng)的差異性和近似性。
因此，作者檢測(cè)了多種不同的阿片類(lèi)藥物，包括芬太尼、甲苯咪唑和丁丙諾啡，得到了不同藥物的功能連接指紋。
圖3. 不同阿片類(lèi)藥物對(duì)功能連接影響的特征
圖3結(jié)果顯示，類(lèi)似于嗎啡，芬太尼劑量升高引發(fā)的功能連接變化更早更顯著，呈現(xiàn)出與嗎啡相似的腦區(qū)間功能失連模式。甲苯咪唑（完全激動(dòng)劑）也表現(xiàn)出類(lèi)似模式，而丁丙諾啡（部分激動(dòng)劑）雖有類(lèi)似模式但強(qiáng)度較弱，這一結(jié)果整體表明功能連接模式的變化強(qiáng)度與MOP激動(dòng)劑的效能密切相關(guān)。 圖4. 阿片類(lèi)受體耐受情況中的功能連接指紋特征
阿片類(lèi)藥物的行為效應(yīng)（如鎮(zhèn)痛、欣快和鎮(zhèn)靜）在重復(fù)給藥后會(huì)產(chǎn)生耐受性。因此，患者或藥物使用者需要更高劑量才能獲得相同效果，這也帶來(lái)了呼吸抑制、便秘、成癮和過(guò)量等副作用風(fēng)險(xiǎn)的增加。作者希望研究嗎啡和芬太尼誘導(dǎo)的FC變化是否也表現(xiàn)出耐受性特征。為此，作者使用植入的滲透泵對(duì)小鼠進(jìn)行為期一周的慢性嗎啡或芬太尼給藥處理，結(jié)果顯示鎮(zhèn)痛效應(yīng)已顯著減弱。值得注意的是，該方案在單次注射后所引起的功能連接顯著變化也減少了，表明與未慢性處理動(dòng)物相比，其響應(yīng)減弱（圖4）。這些結(jié)果顯示，主要的阿片類(lèi)藥物會(huì)引發(fā)一種高度一致的功能失連模式，作者稱(chēng)之為“阿片指紋”（opioid fingerprint），藥物耐受的實(shí)驗(yàn)更強(qiáng)有力地支持了阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的、MOP特異性的功能連接指紋在功能上的重要性，也進(jìn)一步突顯其在響應(yīng)不同MOP作用配體中的意義。
功能連接指紋與腦血容量、行為和MOP激活水平的相關(guān)性
除了前文提到用fUS來(lái)檢測(cè)給藥前后功能連接的改變，藥理學(xué)fUS另一個(gè)常用的方式是直接檢測(cè)藥物引起的各腦區(qū)灌注（CBV）的改變。清醒小鼠上的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，注射嗎啡或芬太尼（但非生理鹽水）后的CBV變化表現(xiàn)為典型的先期區(qū)域性高灌注，隨后是較長(zhǎng)時(shí)間的低灌注，其振幅和動(dòng)態(tài)與劑量和MOP激動(dòng)劑效能密切相關(guān)（圖5. A）。
圖5. 嗎啡誘導(dǎo)的功能連接（FC）變化與灌注、MOP激活和行為的相關(guān)性。
接下來(lái)，作者希望進(jìn)一步理解之前發(fā)現(xiàn)的MOP特異性FC變化與腦灌注改變及阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的行為之間的關(guān)系。分析結(jié)果顯示，各腦區(qū)CBV的改變與動(dòng)物注射阿片類(lèi)藥物短時(shí)間內(nèi)活動(dòng)的增加相關(guān)，但也并非完全由活動(dòng)增加引起，而藥物引起的呼吸抑制（阿片類(lèi)藥物重要的臨床副作用）也與CBV變化在時(shí)間上相關(guān)。值得強(qiáng)調(diào)的是，這些血管和行為事件在時(shí)間上與FC變化的相關(guān)性較低，雖然運(yùn)動(dòng)、呼吸和CBV的變化快速且同步，但嗎啡誘導(dǎo)的功能連接重組相對(duì)較慢（圖5. A B）。為驗(yàn)證這些觀察結(jié)果，作者對(duì)70 mg/kg 嗎啡實(shí)驗(yàn)中除呼吸抑制外的所有生理指標(biāo)進(jìn)行了PCA分析（圖6C-E）。結(jié)果顯示，僅兩個(gè)主成分即可解釋大部分變量變化：第一個(gè)主成分（PC1）與FC指數(shù)、鎮(zhèn)痛和MOP磷酸化高度相關(guān)；第二個(gè)主成分（PC2）與運(yùn)動(dòng)和CBV最相關(guān)（圖5D）。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：阿片類(lèi)藥物引起的FC變化具有重要藥理學(xué)意義，因?yàn)樗鼈兪荕OP特異性的，體現(xiàn)了時(shí)間依賴(lài)性、劑量依賴(lài)性以及耐受性的發(fā)展。更重要的是，與局部灌注變化不同，FC的改變與鎮(zhèn)痛效應(yīng)這一臨床重要行為輸出高度相關(guān)，而與呼吸抑制這一嚴(yán)重副作用無(wú)明顯相關(guān)。
總結(jié)
這篇工作給我們提供了一個(gè)非常好的實(shí)例，如何利用fUS來(lái)進(jìn)行神經(jīng)藥理學(xué)的研究：
1. fUS非常適合在清醒活動(dòng)的動(dòng)物上進(jìn)行大范圍的腦功能檢測(cè)，并且具有極佳的敏感性和時(shí)空分辨率，并且可以透過(guò)顱骨成像，非侵入性地進(jìn)行成像，是小動(dòng)物藥理學(xué)研究中一個(gè)非常重要的新工具。
2. 功能連接指紋：由于fUS能供提供大量腦區(qū)的巨量信息，因此我們可以從“功能指紋”的角度理解這些信息。在這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)多種阿片類(lèi)藥物引起的功能連接改變具有高度的一致性，這種共有的變化模式被作者稱(chēng)為“阿片指紋”，進(jìn)一步的研究表明這種阿片指紋由MOP介導(dǎo)，并與鎮(zhèn)痛效果高度相關(guān)。因此這種“指紋”可以作為一種關(guān)鍵性的biomarker，用于鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)與評(píng)估。
3. 藥理學(xué)fUS可以提供兩種不同的檢測(cè)方式：
a) 功能連接，即檢測(cè)給藥前后不同時(shí)間段的多腦區(qū)功能連接改變
b) 局部腦灌注，即給藥前后各腦區(qū)CBV的改變
在這篇工作中，通過(guò)與分子學(xué)，行為學(xué)的相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，FC改變與鎮(zhèn)痛效果高度相關(guān)，而與活動(dòng)的增多無(wú)關(guān)；而CBV的快速改變則與給藥后動(dòng)物活動(dòng)的增加有高相關(guān)性，但也有部分CBV的改變并非由動(dòng)物的活動(dòng)增加引起，提示可能與神經(jīng)活動(dòng)的增加有關(guān)。
參考文獻(xiàn)
英文原文鏈接：https://doi.org/10.1101/2024.07.30.604249
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