代謝重編程作為癌癥的一個(gè)顯著特征，體現(xiàn)在腫瘤對營養(yǎng)物質(zhì)利用方式的改變上，這種變化有助于其無節(jié)制地生長和存活。過去幾十年，癌癥代謝研究主要聚焦于葡萄糖，特別是著名的Warburg效應(yīng)，即癌細(xì)胞即便在有氧條件下也傾向于將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸。但近年來，研究焦點(diǎn)開始轉(zhuǎn)向另一種糖類——果糖，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞能夠利用果糖代謝來加速腫瘤的形成和發(fā)展。

果糖常見于水果、蜂蜜及多種加工食品，尤其是含有高果糖玉米糖漿的飲料中，它在肝臟中經(jīng)歷一種與葡萄糖代謝不同的代謝過程。與葡萄糖代謝受胰島素緊密調(diào)控不同，果糖的代謝相對獨(dú)立，遵循果糖分解這一特定路徑。在這一路徑中，果糖首先通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5進(jìn)入細(xì)胞，隨后迅速被果糖激酶磷酸化生成果糖-1-磷酸，再由醛縮酶B將其分解為與葡萄糖代謝中間產(chǎn)物相同的物質(zhì)，這些物質(zhì)最終參與脂質(zhì)合成和能量生成。除了從食物中直接獲取，果糖還可以通過多元醇途徑由葡萄糖內(nèi)源性轉(zhuǎn)化而來，這一途徑起始于醛糖還原酶（由AKR1B1基因編碼），它將葡萄糖還原為山梨醇，山梨醇再由山梨糖醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為果糖，這些內(nèi)源性產(chǎn)生的果糖可進(jìn)一步參與多種細(xì)胞過程。在正常生理?xiàng)l件下，多元醇途徑的代謝作用較為次要，但在高糖環(huán)境，如糖尿病或癌癥狀態(tài)下，其活性顯著增強(qiáng)。因此，通過直接攝入果糖和激活多元醇途徑的雙重糖分來源，使得某些癌癥對傳統(tǒng)僅針對葡萄糖代謝的治療方法產(chǎn)生了高度的耐藥性[1]。因而另辟蹊徑——靶向果糖代謝途徑有望成為有潛力的腫瘤治療新途徑。

圖1. 果糖的分解與合成

2024年10月15日，Cell Death & Differentiation（IF=13.7）同期發(fā)表了賈偉院士等團(tuán)隊(duì)關(guān)于果糖在癌癥中的代謝機(jī)制研究文章，分別為Exploring Fructose Metabolism as a Potential Therapeutic Approach for Pancreatic Cancer和AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學(xué)和代謝流技術(shù)檢測服務(wù)），詳細(xì)闡述了果糖代謝在胰腺癌、肺癌等癌癥中的關(guān)鍵作用機(jī)制，為靶向果糖代謝治療相關(guān)癌癥提供了新的見解，下面就和小編一起仔細(xì)學(xué)習(xí)這兩篇精彩文章吧！

 

01

Exploring fructose metabolism as a potential therapeutic approach for pancreatic cancer

研究簡介

胰腺癌細(xì)胞具有很高的利用果糖的能力，除了通過果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT5攝取外，還能夠通過AKR1B1介導(dǎo)的多元醇途徑將葡萄糖轉(zhuǎn)化為果糖。果糖代謝通過促進(jìn)糖酵解和加速調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵代謝物的產(chǎn)生而加劇胰腺癌的增殖。果糖代謝的藥物阻斷已被證明可以減緩胰腺癌的進(jìn)展，并在與抗血管生成藥物聯(lián)合使用時(shí)協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤能力。

研究思路

圖2. 技術(shù)路線

研究結(jié)果

1. 果糖會加劇胰腺癌的生長和發(fā)展

使用多種人和小鼠胰腺癌細(xì)胞系（人：Bxpc3、CFPAC-1、HPAC、MIA Paca2、PANC-1、hTERT-HPNE；小鼠：Panc02和LTPA）進(jìn)行分化程度研究，發(fā)現(xiàn)果糖以濃度依賴的方式刺激細(xì)胞增殖；TCGA和GTEx數(shù)據(jù)庫表明胰腺癌患者樣本中GLUT5和AKR1B1的表達(dá)水平更高；western blot分析表明，MIA Paca2細(xì)胞中GLUT5的表達(dá)水平最高，而HPAC細(xì)胞中AKR1B1的表達(dá)水平最高。

2. 果糖增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的代謝活性

為進(jìn)一步研究胰腺癌細(xì)胞中果糖和葡萄糖的代謝差異，使用13C-果糖和13C-葡萄糖作為示蹤劑，發(fā)現(xiàn)MIA Paca2細(xì)胞優(yōu)先利用外源性果糖加速糖酵解，導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生增加，而HPAC細(xì)胞具有將葡萄糖轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性果糖的能力，促進(jìn)乳酸的產(chǎn)生和氨基酸的合成。

3. 抑制果糖代謝可抑制胰腺癌的生長

通過果糖類似物2,5-AM處理胰腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其顯著抑制果糖誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和生長。此外，同位素示蹤結(jié)果也顯示了2,5- AM處理減少了MIA Paca2和HPAC細(xì)胞中乳酸和TCA循環(huán)代謝物的產(chǎn)生以及氨基酸（絲氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和谷氨酸）的合成。在小鼠模型中也表征了2,5-AM治療可有效緩解果糖導(dǎo)致的腫瘤生長，并與血管生成抑制劑呋喹替尼 (furoquintinib, Fq) 組合在減弱果糖誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)展方面表現(xiàn)出更佳的療效。

4. 果糖代謝是胰腺癌血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

2,5-AM有效抑制了果糖誘導(dǎo)的腫瘤血管標(biāo)志物CD31和VEGF的表達(dá)，并且當(dāng)與Fq聯(lián)合使用時(shí)，這種抑制作用進(jìn)一步增強(qiáng)。

5. 抑制果糖代謝可減緩胰腺癌的生長和血管生成

使用同位素示蹤劑13C-葡萄糖處理HPAC和MIA Paca2細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)標(biāo)記果糖約占標(biāo)記葡萄糖的一半。利用CRISPR-Cas9技術(shù)在HPAC細(xì)胞中構(gòu)建了AKR1B1敲除（AKR1B1-KO）和HK1/HK2雙敲除（HK1/2-KO）模型，HK1/2-KO和AKR1B1-KO組葡萄糖攝取減少， G6P水平在HK1/2-KO組顯著降低，表明葡萄糖代謝受到抑制，AKR1B1-KO組中果糖和F1P水平顯著下調(diào)，表明多元醇途徑受到抑制，進(jìn)一步證實(shí)了胰腺癌細(xì)胞可以利用葡萄糖轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的內(nèi)源性果糖加速糖酵解和氨基酸合成，為癌細(xì)胞生長提供能量和生物量。

小結(jié)

本研究表明胰腺癌細(xì)胞通過GLUT5攝取果糖和多元醇途徑轉(zhuǎn)化內(nèi)源性果糖，加速糖酵解和代謝物的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤生長和血管生成，2,5-AM與呋喹替尼聯(lián)合使用發(fā)現(xiàn)可以有效減緩腫瘤生長和血管生成，強(qiáng)調(diào)了靶向果糖代謝作為調(diào)節(jié)胰腺癌腫瘤生長和血管生成的潛在治療策略的重要性。

原文信息

Exploring fructose metabolism as a potential therapeutic approach for pancreatic cancer. Cell Death & Differentiation. 2024.

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02

AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells

研究簡介

果糖代謝已成為癌細(xì)胞增殖的重要因素，但果糖對癌細(xì)胞的潛在機(jī)制和來源仍不完全清楚，本研究旨在探討癌細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性果糖的分子機(jī)制，以及這類果糖在代謝穩(wěn)態(tài)和腫瘤中的作用。

研究思路

圖7. 技術(shù)路線

研究結(jié)果

1. AKR1B1酶（醛基酮還原酶家族1成員B1）在多種癌癥中高表達(dá)，通過多元醇途徑將葡萄糖轉(zhuǎn)化為果糖，與癌癥預(yù)后不良相關(guān)。阻斷AKR1B1能減少癌細(xì)胞內(nèi)果糖產(chǎn)生，影響乳酸合成及Warburg效應(yīng)等代謝途徑，表明內(nèi)源性果糖對癌細(xì)胞代謝至關(guān)重要。

2. AKR1B1基因敲除的癌細(xì)胞（A549和U87）在低濃度葡萄糖條件下乳酸產(chǎn)量有限，而對照組細(xì)胞則能隨著葡萄糖水平升高持續(xù)產(chǎn)生乳酸。通過采用13C-果糖同位素示蹤技術(shù)，研究證實(shí)了癌細(xì)胞能夠利用外源性果糖產(chǎn)生如乳酸等下游代謝產(chǎn)物。

3. A549和U87細(xì)胞中敲除AKR1B1或使用其抑制劑顯著抑制細(xì)胞增殖和集落形成，而外源性果糖補(bǔ)充可恢復(fù)AKR1B1缺失導(dǎo)致的癌細(xì)胞生長障礙，在AKR1B1低表達(dá)的HCT116和BxPC3細(xì)胞中過表達(dá)該基因則促進(jìn)細(xì)胞生長。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，AKR1B1敲除顯著減緩A549和U87細(xì)胞異種移植瘤的生長，表明AKR1B1介導(dǎo)的多元醇途徑中葡萄糖衍生果糖的生產(chǎn)和代謝對癌細(xì)胞體內(nèi)生長至關(guān)重要。

4. 阻斷癌細(xì)胞中葡萄糖向果糖的轉(zhuǎn)化（通過敲除AKR1B1或使用抑制劑）會增加細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致S期細(xì)胞周期阻滯，并降低細(xì)胞周期進(jìn)展標(biāo)志物（如cyclin A2和cyclin D1）的表達(dá)。外源性果糖補(bǔ)充可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。此外，AKR1B1敲除顯著抑制了DNA復(fù)制，這可能是導(dǎo)致S期阻滯的原因。

5.AKR1B1介導(dǎo)的果糖生成影響癌細(xì)胞遷移能力，其缺失會抑制癌細(xì)胞遷移，而外源性果糖補(bǔ)充可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)。AKR1B1還通過激活RhoA-ROCK2通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，且該通路在單細(xì)胞轉(zhuǎn)移模式中起主要作用。

小結(jié)

癌細(xì)胞利用多元醇途徑產(chǎn)生果糖，從而獲得比同等量的葡萄糖更多的能量和生物量。癌細(xì)胞中的果糖代謝導(dǎo)致乳酸和生物質(zhì)代謝中間產(chǎn)物增加，對Warburge效應(yīng)有顯著貢獻(xiàn)。此外，AKR1B1介導(dǎo)的內(nèi)源性果糖代謝通過細(xì)胞周期蛋白和RhoA-ROCK2信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和阿米巴樣遷移，最終增加腫瘤的惡性程度。這些發(fā)現(xiàn)表明AKR1B1是一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)。

原文信息

AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells. Cell Death & Differentiation. 2024.

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總結(jié)

這兩項(xiàng)研究共同揭示了多元醇-果糖代謝途徑在促進(jìn)Warburg效應(yīng)和癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，從不同的切入角度和研究方式明確了果糖代謝與多種癌癥之間的聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)了果糖代謝作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)的重要性。

參考文獻(xiàn)

1. Frezza C. Fructose: the sweet(er) side of the Warburg effect. Cell Death Differ. 2024;31(11):1395-1397. doi:10.1038/s41418-024-01395-2

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賈老師團(tuán)隊(duì)兩篇論文全面描繪了果糖促腫瘤的有趣新知，果糖作為能量代謝過程中的重要角色，需要合理控制果糖的攝入量，以維持能量代謝平衡和健康。其實(shí)除癌癥研究外，果糖還與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)、食欲和肥胖、高血壓等密切相關(guān)。在上述研究中，靶向-全定量代謝組學(xué)可對生物樣品中小分子代謝物進(jìn)行全面、系統(tǒng)的分析，可以靈敏捕捉到機(jī)體代謝的細(xì)微變化，是尋找疾病生物標(biāo)志物或藥物靶標(biāo)的有力工具，而代謝流技術(shù)利用13C-果糖、13C-葡萄糖同位素示蹤劑進(jìn)行下游代謝產(chǎn)物的分析，推算其分布規(guī)律和流向。

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