結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大流行癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。2020年，全球約有190萬(wàn)例新診斷的結(jié)直腸癌病例，其中近50%的病例進(jìn)展為肝轉(zhuǎn)移。并且結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(Colorectal cancer liver metastasis, CRLM)是導(dǎo)致死亡的一個(gè)主要因素，可導(dǎo)致手術(shù)治療后的治療抵抗和更高的復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。而腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及免疫抑制性微環(huán)境均可促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。然而，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞EMT過(guò)程之間的具體相互作用尚不清楚。
 

廣州中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究所許麗霞副主任醫(yī)師、王芳研究員及廣州中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科中心宋新明主任醫(yī)師等研究團(tuán)隊(duì)于2024年2月9日在CANCER RESEARCH（IF：11.2）上發(fā)表了題為 “Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis” 的研究成果。

該研究通過(guò)mIHC多色病理技術(shù)聯(lián)合單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者中，較高的TWEAK表達(dá)與較差的預(yù)后相關(guān)，揭示了免疫細(xì)胞在20emt過(guò)程中的作用，并確定了Th17分泌的TWEAK是CRLM的驅(qū)動(dòng)因素。

該研究通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)相比于非轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，Th17細(xì)胞在伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中顯著富集。而對(duì)于伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌原發(fā)灶富集Th17細(xì)胞的原因是伴有肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌原發(fā)病灶的Th17細(xì)胞可以通過(guò)CCL4-CCR5軸被招募，該過(guò)程由原發(fā)病灶中富集的CD163L1陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)。
 

該研究在結(jié)合mIHC多色病理（panel：CD4、E-cad、Ncad、IL17A、TWEAK、Fn14）技術(shù)分析顯示了twist -陽(yáng)性 Th17細(xì)胞和fn14陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的空間鄰近定位，進(jìn)一步支持了這些細(xì)胞類型之間相互作用的可能性。
 

為了驗(yàn)證關(guān)于Th17細(xì)胞與CD163L1+ 16巨噬細(xì)胞之間的相互作用，對(duì)mCRC和nmCRC樣本進(jìn)行了mIHC多色病理（panel：CD4、CD68、CD163L1、IL17A、CCL4、CCR4）技術(shù)分析結(jié)果顯示，巨噬細(xì)胞分泌的CCL4可能通過(guò)CCR5促進(jìn)原發(fā)性腫瘤病變中18個(gè)Th17細(xì)胞的募集。同時(shí)，在CD163L1+巨噬細(xì)胞附近發(fā)現(xiàn)更多的CCR5+ 19 Th17細(xì)胞，表明mCRC中Th17與CD163L1+巨噬細(xì)胞的相互作用比nmCRC多。這些研究結(jié)果表明，CD163L1+巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌CCL4在募集CCR5+ Th17細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，與Th17細(xì)胞一起成為CRLM發(fā)展的重要合作者。
 

綜合全文，該研究揭示了Th17細(xì)胞分泌的TWEAK能通過(guò)與結(jié)直腸癌細(xì)胞Fn14結(jié)合促進(jìn)EMT，并阻斷TWEAK-Fn14相互作用，揭示這種是可能抑制肝轉(zhuǎn)移的有前景的治療方法，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新型精準(zhǔn)治療提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：
Lixia Xu., Fang Wang., Xinming Song. et al.Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis. Cancer Res. 2024 Apr 15;84(8):1352-1371.