本文比較了兩種技術(shù)（隔離器和限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)RABS），旨在通過無菌工藝減少無菌藥品制造時(shí)受污染的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)產(chǎn)品和應(yīng)用類型確認(rèn)了這兩種技術(shù)的主要不同之處和使用范圍，說明了集成到無菌工藝上的追溯和追蹤系統(tǒng)應(yīng)用的趨勢(shì)。

 

縮寫詞RABS 在附件1的新草案中出現(xiàn)了19次。但在現(xiàn)有的版本中未提及。草案也建議同時(shí)使用這兩個(gè)術(shù)語--RABS和隔離器，清晰地確認(rèn)了使用它們的趨勢(shì)。

RABS是限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)的簡(jiǎn)稱，它不僅是物理隔離（手套、玻璃表面等）與單向氣流模式或?qū)恿鞯慕Y(jié)合，而且其設(shè)置重點(diǎn)在于降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。 這些措施包括針對(duì)活性和非活性粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、經(jīng)過驗(yàn)證的手動(dòng)或自動(dòng)凈化系統(tǒng)，僅在特殊情況下打開隔離物，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估記錄每個(gè)事件，以及用于物料進(jìn)出的SOP。

 

根據(jù) ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)），RABS有以下明顯的設(shè)計(jì)特點(diǎn)：

●剛性墻體

●關(guān)鍵區(qū)域的ISO 5單向氣流（操作室為ISO 7）

●液體產(chǎn)品的接觸部件，可以實(shí)現(xiàn)在線滅菌

●蒸汽滅菌和無菌組裝

●對(duì)接觸產(chǎn)品的部件進(jìn)行蒸汽滅菌

●通過傳遞系統(tǒng)進(jìn)出料，防止無菌表面進(jìn)入潔凈等級(jí)更低的環(huán)境

●使用手套端口

●每個(gè)批次前對(duì)所有部件進(jìn)行無直接接觸的滅菌

 

開放式和封閉式RABS的組合系統(tǒng)

在無菌生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)中要考慮的重要一點(diǎn)是物料料的轉(zhuǎn)移方式：目的是將轉(zhuǎn)移和暴露于分類較低區(qū)域的時(shí)間最小化，從而降低污染的風(fēng)險(xiǎn)。

通常有三種傳輸設(shè)備：

1、移動(dòng)層流推車或封閉容器

2、已滅菌的袋子和容器          

3、進(jìn)入RABS 關(guān)鍵區(qū)進(jìn)行就地滅菌（例如用過氧化氫凈化的預(yù)置腔）

 

無菌區(qū)的隔離器
與RABS不同的是，隔離器不必放在無菌區(qū)。這些設(shè)備被稱之為密閉隔離裝置，其使命就是隔離產(chǎn)品，防止操作員接觸產(chǎn)品。

隔離器被定義為可維持合格的受控環(huán)境密閉的腔體，并且與其周圍環(huán)境有區(qū)別，其設(shè)計(jì)和測(cè)試都達(dá)到了泄露率的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，通常符合ISO 14644-7和ISO 10648-2標(biāo)準(zhǔn)。

這類隔離器用來處理高活性或具有危險(xiǎn)毒性的產(chǎn)品。通常操作員的暴露水平低于1 µg/ m3。本文并不會(huì)探討這種類型的隔離器，但必須提到的是，這些單元通常位于工廠的的各個(gè)部分（例如，對(duì)原材料進(jìn)行采樣、稱重或分配，過篩、研磨、混合、配制、混合、制粒、膠囊填充、壓片）。

如今要求同時(shí)滿足無菌和密閉條件逐漸增多，因?yàn)槎拘愿呋驘o菌產(chǎn)品的要求。當(dāng)發(fā)生事故或安全泄露，隔離器內(nèi)就會(huì)變成負(fù)壓，以保護(hù)操作員。

全無菌隔離生產(chǎn)線

追溯和跟蹤系統(tǒng)集成
除了系列規(guī)范中已經(jīng)涵蓋的關(guān)于避免假藥的產(chǎn)品可追溯性，追溯和跟蹤系統(tǒng)可以引入無菌工藝或相關(guān)工藝，以有助與生產(chǎn)和維護(hù)任務(wù)，通常這些操作員通過手套難以完成。

無菌區(qū)追蹤系統(tǒng)應(yīng)用的一些例子包括：

分步驗(yàn)證（手動(dòng)或自動(dòng)），這樣工藝的每個(gè)步驟都可以被記錄注冊(cè)，并且在未驗(yàn)證前一步驟的情況下不允許繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)步驟。這種方法大大降低了人為錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。在某些特殊應(yīng)用中，可以對(duì)整個(gè)過程進(jìn)行視頻記錄，通過使用高清攝像頭和AI來驗(yàn)證每個(gè)步驟。

用于部件的識(shí)別系統(tǒng)，例如用于手套位置的RFID（射頻識(shí)別），進(jìn)行手套完整性測(cè)試，記錄手套的操作次數(shù)和滅菌次數(shù)。

用于與產(chǎn)品直接接觸的組件的識(shí)別系統(tǒng)，例如識(shí)別瓶裝的液體消毒劑、一次性袋子（SUS）或通過RFID識(shí)別已稱重產(chǎn)品。

使用熒光檢測(cè)光學(xué)技術(shù)連續(xù)和即時(shí)地監(jiān)測(cè)活性和非活性的顆粒。

使用監(jiān)控?cái)z像頭檢查規(guī)定的手動(dòng)操作的正確性。（例如，在無菌環(huán)境中灌裝或稱重部分）

使用RFID接頭在關(guān)鍵管線上，避免人工連接錯(cuò)誤。如果管道連接錯(cuò)誤，不會(huì)開啟閥門。

使用在線識(shí)別系統(tǒng)用于下個(gè)批次的準(zhǔn)備；例如模具更換、消毒和凈化。

自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)，例如檢測(cè)因故障導(dǎo)致瓶塞缺失或沒有正確定位的西林瓶。然后將這種西林瓶從生產(chǎn)線中自動(dòng)剔除。

通過審計(jì)追蹤日志識(shí)別任何事件和記錄，識(shí)別操作員和干預(yù)的確切時(shí)間。

總之，在最終發(fā)布批次或產(chǎn)品之前，必須考慮并分析隨時(shí)間推移記錄的監(jiān)視結(jié)果和事件。 數(shù)據(jù)必須集成到數(shù)據(jù)庫中，例如制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）的模塊或連接到MES的特定數(shù)據(jù)庫。

 

底線
在傳統(tǒng)的無菌區(qū)，整個(gè)室內(nèi)是A等級(jí)的單向氣流，操作員在室內(nèi)自由走動(dòng)。這種無菌區(qū)正被隔離器或 RABS取代。

用于移動(dòng)材料的機(jī)器臂示例

形式的轉(zhuǎn)變主要是因?yàn)檫@些設(shè)備有相同的目的：避免產(chǎn)品污染。同時(shí)它們還能優(yōu)化通風(fēng)使用的能量，節(jié)約空間，通過使操作員不接觸產(chǎn)品提升產(chǎn)品安全。鑒于操作員是主要污染源，人們自然會(huì)想到是否可以實(shí)現(xiàn)工藝的全面自動(dòng)化。無菌工藝過程中的許多任務(wù)都不是通過操作員完成的；操作員在工藝中不會(huì)增加價(jià)值，也不必在無菌區(qū)。

 

磁驅(qū)式西林瓶裝卸料系統(tǒng)

市場(chǎng)上這種轉(zhuǎn)變例子就是使用機(jī)器臂移動(dòng)和/定位容器（例如托盤、西林瓶、試劑瓶），通過 磁驅(qū)式系統(tǒng)，使用 RABS或帶有手套的全自動(dòng)隔離器,（操作過程中無需操作員介入）自動(dòng)裝載/卸載西林瓶系統(tǒng)。

 

如果無法實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)，我們必須盡量減少人為干涉，并且總是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出決定，確認(rèn)并解決危險(xiǎn)，采取合適的正確預(yù)防行動(dòng)。  

       
基于提高工藝安全的追溯和跟蹤系統(tǒng)，使用新技術(shù)是很明顯的趨勢(shì)，這些科技日益融合，提高操作員和產(chǎn)品的安全。GMP設(shè)施系統(tǒng)規(guī)范要求使用現(xiàn)有科技確保操作員和產(chǎn)品的安全。決定使用哪種科技應(yīng)該考慮諸多因素，例如投資成本、產(chǎn)品強(qiáng)效性、不同產(chǎn)品或模具的在線工作靈活性，尤其是未來實(shí)現(xiàn)工藝自動(dòng)化的可能性，旨在提高產(chǎn)品安全和質(zhì)量