生物工藝是最復(fù)雜、最需要實(shí)時(shí)介入且無(wú)法以良率衡量產(chǎn)出效率的工藝過(guò)程，而生物工藝4.0從工程技術(shù)角度提出了一個(gè)全新的思路——就好像個(gè)人計(jì)算機(jī)之于互聯(lián)網(wǎng)。

編輯 | Johnson Wang ，Hester Pan

1. 從工業(yè)4.0到生物工藝4.0

2013年4月，工業(yè)4.0的概念在德國(guó)漢諾威工業(yè)博覽會(huì)上被正式提出。如今，這一概念已經(jīng)在世界范圍內(nèi)為人耳熟能詳。 簡(jiǎn)而言之，工業(yè)4.0的本質(zhì)是通過(guò)數(shù)字化手段融合現(xiàn)實(shí)與數(shù)字世界，通過(guò)實(shí)時(shí)價(jià)值網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)端到端的工程集成，從而使智能化的工業(yè)生產(chǎn)成為可能。相比單純的流水線作業(yè)，這種生產(chǎn)方式更像是將整個(gè)工廠轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋�(gè)“智慧生物”，用云端的“大腦”統(tǒng)籌生產(chǎn)行為。

而說(shuō)到真正與“生物”相關(guān)的工業(yè)化生產(chǎn)，就必須提到生物工藝。將工業(yè)4.0的概念投射到生物工藝，就是“將集成的連續(xù)生物制造平臺(tái)與數(shù)字化能力相結(jié)合”。

實(shí)際上，生物工藝也曾歷經(jīng)數(shù)次迭代。在最初的生物工藝1.0時(shí)代，生物工藝的應(yīng)用并非在制藥領(lǐng)域，而是在食品飲料（主要是酒類）的發(fā)酵——通過(guò)工藝打造一個(gè)小型的微生物工廠。那時(shí)產(chǎn)品的穩(wěn)定和質(zhì)量往往難以得到保證。

到了生物工藝2.0時(shí)代，規(guī)�；�的制備和檢測(cè)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了，人類能夠批量、穩(wěn)定的制備生物制劑，一系列的藥物標(biāo)準(zhǔn)也相應(yīng)出現(xiàn)。而生物工藝3.0時(shí)代——也就是不遠(yuǎn)的過(guò)去，數(shù)字化和自動(dòng)化開(kāi)始逐漸取代人力——這一“不穩(wěn)定因素”。但這并不是終點(diǎn)，現(xiàn)在我們正處在過(guò)去與未來(lái)的交界處。

生物工藝4.0的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，即將到來(lái)。


2. “像生物一樣生產(chǎn)生物制劑”

生物工藝4.0并不能像工業(yè)4.0一樣被簡(jiǎn)單描述，因?yàn)榧幢闶?ldquo;智能化生產(chǎn)、物聯(lián)網(wǎng)、機(jī)器學(xué)習(xí)”這樣的高新詞匯在生物制劑的生產(chǎn)中依舊顯得蒼白稚嫩。

這源于生物制品與一般工業(yè)制品在性質(zhì)上的巨大差別。即便是工業(yè)皇冠上的明珠——芯片的制造，在某種程度上也沒(méi)有生物制劑的制造來(lái)的復(fù)雜。其中原因在于，生物制品從開(kāi)始制備到獲得成品，產(chǎn)品在某種程度上都是“活的”——從微生物、細(xì)胞，到蛋白質(zhì)、小核酸，活性是生物制品的靈魂（單純的堿基或者氨基酸鏈并不能稱為生物制劑）。這一過(guò)程中涉及的變量比納米級(jí)別光刻的復(fù)雜程度要高出n個(gè)數(shù)量級(jí)。而其中每一個(gè)參數(shù)的變化，都可能導(dǎo)致整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的功虧一簣。

因此，對(duì)全過(guò)程的檢測(cè)、控制、實(shí)時(shí)應(yīng)對(duì)和連續(xù)制造，已經(jīng)超出了單純的機(jī)器自動(dòng)化的范疇。需要跨學(xué)科、跨技術(shù)甚至跨越思維方式的集成整合。

這聽(tīng)起來(lái)有些任重道遠(yuǎn)，但也并非遙不可及。


3. 全方位的進(jìn)化：從效率到速度

生物工藝4.0的概念并非空中樓閣。實(shí)際上，業(yè)內(nèi)已經(jīng)有了成型的實(shí)踐項(xiàng)目——賽諾菲于2019年在美國(guó)馬薩諸塞州建成的新型數(shù)字化生物制造工廠就實(shí)踐了生物工藝4.0的概念。
通過(guò)部署大量傳感器，該工廠能夠?qū)崿F(xiàn)工藝過(guò)程中數(shù)據(jù)的自動(dòng)捕獲，并在云端對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)估。除此之外，工廠特有的“數(shù)字化雙胞胎技術(shù)”可以隨時(shí)模擬工藝過(guò)程中的變化并對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行調(diào)整。賽諾菲二代工藝開(kāi)發(fā)、全球制造科學(xué)技術(shù)的負(fù)責(zé)人Franqui Jimenez 博士將該工廠稱為“全球首批采用連續(xù)生物制劑生產(chǎn)技術(shù)的工廠之一。”

通過(guò)將生物工藝4.0以數(shù)字化方式集成到多產(chǎn)品工廠中，這種先進(jìn)、無(wú)紙化和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的制造技術(shù)大幅提升了生產(chǎn)率、敏捷性和靈活性，從而縮短了產(chǎn)品從開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室到制造工廠所需的時(shí)間。

據(jù)悉，相比傳統(tǒng)技術(shù)，新處理方法可大幅減少能源使用、二氧化碳排放以及化學(xué)品和水的使用量。該工廠的能源使用量和二氧化碳排放量減少了80%，水和化學(xué)品的使用量減少了90%或以上。

除了效率的優(yōu)化，速度的大幅提升是生物工藝4.0的另一大誘人之處。Celularity 公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Robert Hariri醫(yī)學(xué)博士對(duì)此非常了解。Hariri曾是一名商業(yè)噴氣式飛機(jī)飛行員，駕駛過(guò)60多架軍用和民用飛機(jī)。他將對(duì)速度的需求帶到了Celularity的IMPACT（免疫調(diào)節(jié)胎盤(pán)來(lái)源的同種異體細(xì)胞治療）平臺(tái)上。利用這項(xiàng)技術(shù)，Celularity只用了24個(gè)月就完成了申請(qǐng)新藥臨床試驗(yàn)（IND）的新研究。以往，這個(gè)時(shí)間平均是60個(gè)月。


4. 攜手邁進(jìn)新時(shí)代

當(dāng)然，實(shí)施這種系統(tǒng)級(jí)項(xiàng)目的難度也是巨大的。原因在于生物工藝4.0 具有社會(huì)維度，——它的發(fā)展基于互聯(lián)。這些互聯(lián)涵蓋數(shù)據(jù)、儀器、平臺(tái)、人員等。成功地建立這些互聯(lián)并促使他們發(fā)揮作用是一大難題。因此，在項(xiàng)目實(shí)施之前，生物制造商需要對(duì)其起點(diǎn)進(jìn)行客觀評(píng)估。而賽多利斯作為該領(lǐng)域的專家可以幫助生物制造商獲得生物工藝的整體觀——涵蓋上游到下游的所有操作單元。

其中，賽多利斯的過(guò)程分析技術(shù)（PAT）可以收集高級(jí)工藝控制策略的在線數(shù)據(jù)——這無(wú)疑是生物工藝4.0概念的底層架構(gòu)。

賽多利斯產(chǎn)品管理負(fù)責(zé)人Artur Miguel Arsenio博士表示：“ 通過(guò)PAT和軟件技術(shù)，我們能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)工藝參數(shù)，應(yīng)用自動(dòng)化工藝控制策略，從而提高性能和產(chǎn)品質(zhì)量。”

事實(shí)上，近年來(lái)生物制藥市場(chǎng)的飛速增長(zhǎng)導(dǎo)致對(duì)個(gè)性化藥物或強(qiáng)化工藝的市場(chǎng)需求在與日俱增，這就要求大幅提高生產(chǎn)工藝的靈活性，并且要求工藝技術(shù)、儀器和自動(dòng)化軟件采用模塊化設(shè)計(jì)。

賽多利斯新型自動(dòng)化平臺(tái)的智能模塊化裝置在運(yùn)行前將經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并測(cè)試配方，因此制造商可以更輕松地將一次性使用技術(shù)集成到生物工藝操作中。這將對(duì)生物工藝4.0的實(shí)踐落地有重大推動(dòng)作用。 賽多利斯BIOSTAT STR生物反應(yīng)器——作為單個(gè)生產(chǎn)單元能夠無(wú)縫對(duì)接多種自控平臺(tái)，大幅提高了工藝效率。曾助力全球多個(gè)新冠疫苗項(xiàng)目的研發(fā)。
生物工藝4.0將是生物制藥工藝的一次主動(dòng)進(jìn)化——通過(guò)整合各種技術(shù)以實(shí)現(xiàn)數(shù)字化、自動(dòng)化、實(shí)時(shí)化、智能化的生產(chǎn)工藝；從以特定程序應(yīng)對(duì)特定情況，到實(shí)時(shí)檢控，實(shí)時(shí)反應(yīng)，實(shí)時(shí)分析，實(shí)時(shí)調(diào)整的“生物化”智慧解決方案；從批次生產(chǎn)流水線作業(yè)，到模塊化靈活組合，數(shù)據(jù)化整體互聯(lián)。生物工藝是最復(fù)雜、最需要實(shí)時(shí)介入且無(wú)法以良率衡量產(chǎn)出效率的工藝，而生物工藝4.0從工程技術(shù)角度提出了一個(gè)全新的思路——就好像個(gè)人計(jì)算機(jī)之于互聯(lián)網(wǎng)。

也許我們正在站在十字路口，而對(duì)面就是高質(zhì)量生物制劑生產(chǎn)力大爆發(fā)的新時(shí)代。