皮膚炎癥和瘙癢感知中的關(guān)鍵受體PAR2結(jié)構(gòu)功能及其相關(guān)實(shí)驗(yàn)的介紹
蛋白酶活化受體（protease-activated receptors, PARs）屬于G蛋白偶聯(lián)受體, 包含PAR1、PAR2、PAR3和PAR4。其中，PAR2主要分布在皮膚、呼吸道和胰腺等多個(gè)組織和細(xì)胞中，具有廣泛的生物學(xué)功能，參與了多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。比如，PAR2在皮膚炎癥中起著重要作用，它可以促進(jìn)Th2的炎癥反應(yīng)，延緩皮膚屏障的修復(fù)，影響角質(zhì)形成細(xì)胞的分化。同時(shí)，PAR2還參與皮膚的瘙癢和疼痛感覺的傳遞。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，PAR2在一些常見的炎癥性皮膚病中，如痤瘡、酒糟鼻、銀屑病和特應(yīng)性皮炎等，扮演著重要角色。因此，研究如何調(diào)節(jié)PAR2的活性，能夠幫助我們更好地理解這些疾病的發(fā)生機(jī)制，并為開發(fā)新的治療藥物提供線索。
PAR2受體結(jié)構(gòu)與功能
PAR2是由397個(gè)氨基酸構(gòu)成的，它的結(jié)構(gòu)可以分為三個(gè)部分（如下圖）：位于細(xì)胞外的部分（包括N端和細(xì)胞外環(huán)）、穿過細(xì)胞膜的部分（有七個(gè)螺旋狀的跨膜結(jié)構(gòu)），以及位于細(xì)胞內(nèi)的部分（包括細(xì)胞內(nèi)環(huán)和C端）。PAR2存在于多種類型的細(xì)胞中，比如平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。
PAR2 介導(dǎo)的信號(hào)通路如下圖所示。PAR2 被幾種絲氨酸蛋白酶激活，并通過不同的Gα蛋白（如Gαi、Gα12/13、Gαq）以及β-arrestins傳遞信號(hào)。具體來(lái)說(shuō)，Gαi抑制cAMP，Gαs則激活cAMP；Gα12/13激活RhoA；PLC-β激活I(lǐng)P3或DAG，導(dǎo)致鈣離子釋放和PKC激活；β-arrestin則激活ERK1/2通路。這些信號(hào)變化可引起細(xì)胞肥大、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞遷移和免疫反應(yīng)等生理效應(yīng)。
PAR2 參與炎癥性皮膚病的病理生理機(jī)制如下圖。一些環(huán)境因素和基因突變會(huì)損害皮膚屏障，使得外界物質(zhì)和絲氨酸蛋白酶能夠進(jìn)入皮膚，進(jìn)而激活PAR2。被激活的PAR2會(huì)加劇皮膚屏障的損傷，引發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)，并通過TRPV通道促進(jìn)瘙癢感。這些過程與特應(yīng)性皮炎、銀屑病、酒渣鼻和系統(tǒng)性硬化癥等皮膚病密切相關(guān)。
相關(guān)藥物研發(fā)
PAR2在人體內(nèi)各組織和細(xì)胞中廣泛分布, 在某些病理狀態(tài)下表達(dá)顯著上調(diào)或下降, 是某些疾病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子, 可能放大炎癥反應(yīng)和感染或物理?yè)p傷中的其他信號(hào)反應(yīng)。
因此，開發(fā)有效的、有選擇性的PAR2激動(dòng)劑或拮抗劑，不僅有助于深入研究PAR2在炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病、新陳代謝以及心血管疾病等中的作用和機(jī)制，還可以評(píng)估PAR2作為治療靶點(diǎn)的潛力。下表為目前研發(fā)的PAR2激動(dòng)劑與拮抗劑。
在與PAR2相關(guān)的疾病中，瘙癢是常見的癥狀，尤其在炎癥性皮膚病、全身性疾病和神經(jīng)病變患者中尤為明顯，它主要通過兩種神經(jīng)通路傳遞：組胺通路（引起急性瘙癢）和非組胺通路（引起慢性瘙癢）。SymCalmin®PLUS是PAR-2受體拮抗劑，也是NK1受體阻滯劑，能夠雙通路切斷瘙癢。
止癢雙通路：（見下圖）
1.抑制肥大細(xì)胞與真皮層神經(jīng)末梢的交互，抑制組胺的釋放
在皮膚中，肥大細(xì)胞與神經(jīng)末梢相互作用，參與免疫反應(yīng)和瘙癢炎癥作用。SymCalmin®PLUS作為NK1受體拮抗劑，能阻止神經(jīng)末梢釋放的P物質(zhì)與肥大細(xì)胞上的NK-1受體結(jié)合，從而減少組胺釋放，打破瘙癢的惡性循環(huán)。
2.抑制角質(zhì)形成細(xì)胞與表皮層神經(jīng)末梢的交互，抑制PAR-2受體誘發(fā)的癢感SymCalmin®PLUS能夠抑制角質(zhì)形成細(xì)胞釋放胰蛋白酶，抑制PAR-2受體引發(fā)的瘙癢感。
PAR2受體結(jié)構(gòu)與功能
PAR2是由397個(gè)氨基酸構(gòu)成的，它的結(jié)構(gòu)可以分為三個(gè)部分（如下圖）：位于細(xì)胞外的部分（包括N端和細(xì)胞外環(huán)）、穿過細(xì)胞膜的部分（有七個(gè)螺旋狀的跨膜結(jié)構(gòu)），以及位于細(xì)胞內(nèi)的部分（包括細(xì)胞內(nèi)環(huán)和C端）。PAR2存在于多種類型的細(xì)胞中，比如平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。
相關(guān)藥物研發(fā)
PAR2在人體內(nèi)各組織和細(xì)胞中廣泛分布, 在某些病理狀態(tài)下表達(dá)顯著上調(diào)或下降, 是某些疾病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子, 可能放大炎癥反應(yīng)和感染或物理?yè)p傷中的其他信號(hào)反應(yīng)。
因此，開發(fā)有效的、有選擇性的PAR2激動(dòng)劑或拮抗劑，不僅有助于深入研究PAR2在炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病、新陳代謝以及心血管疾病等中的作用和機(jī)制，還可以評(píng)估PAR2作為治療靶點(diǎn)的潛力。下表為目前研發(fā)的PAR2激動(dòng)劑與拮抗劑。
在與PAR2相關(guān)的疾病中，瘙癢是常見的癥狀，尤其在炎癥性皮膚病、全身性疾病和神經(jīng)病變患者中尤為明顯，它主要通過兩種神經(jīng)通路傳遞：組胺通路（引起急性瘙癢）和非組胺通路（引起慢性瘙癢）。SymCalmin®PLUS是PAR-2受體拮抗劑，也是NK1受體阻滯劑，能夠雙通路切斷瘙癢。
止癢雙通路：（見下圖）
1.抑制肥大細(xì)胞與真皮層神經(jīng)末梢的交互，抑制組胺的釋放
在皮膚中，肥大細(xì)胞與神經(jīng)末梢相互作用，參與免疫反應(yīng)和瘙癢炎癥作用。SymCalmin®PLUS作為NK1受體拮抗劑，能阻止神經(jīng)末梢釋放的P物質(zhì)與肥大細(xì)胞上的NK-1受體結(jié)合，從而減少組胺釋放，打破瘙癢的惡性循環(huán)。
2.抑制角質(zhì)形成細(xì)胞與表皮層神經(jīng)末梢的交互，抑制PAR-2受體誘發(fā)的癢感SymCalmin®PLUS能夠抑制角質(zhì)形成細(xì)胞釋放胰蛋白酶，抑制PAR-2受體引發(fā)的瘙癢感。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
PAR2：IP-1檢測(cè)
組胺受體（H1~H4）：IP-1/鈣流/cAMP檢測(cè)
參考文獻(xiàn)
- Fan M, Fan X, Lai Y, Chen J, Peng Y, Peng Y, Xiang L, Ma Y. Protease-Activated Receptor 2 in inflammatory skin disease: current evidence and future perspectives. Front Immunol. 2024 Sep 5;15:1448952. doi: 10.3389/fimmu.2024.1448952. PMID: 39301020; PMCID: PMC11410643.
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