神經(jīng)精神疾病治療的關(guān)鍵靶點多巴胺受體D1R結(jié)構(gòu)與功能及相關(guān)實驗介紹
多巴胺（dopamine，DA）是人體一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，多巴胺通過多巴胺受體（dopamine receptors, DRs）調(diào)節(jié)多種生理過程，例如獎賞、成癮、記憶和認(rèn)知、新陳代謝和激素分泌、控制運動等。DRs屬于G蛋白偶聯(lián)受體，包含D1R至D5R五種類型。多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病與D1R的功能失調(diào)有關(guān)，包括帕金森（PD）、精神分裂癥和藥物成癮等，因此，D1R成為神經(jīng)精神疾病治療研究的重要靶點。
D1受體結(jié)構(gòu)與功能
多巴胺是一類重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，化學(xué)名稱為4-(2-乙胺基)-1,2-苯二酚，通過多巴胺受體(DRs)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對認(rèn)識、情感、肢體運動起重要調(diào)節(jié)作用。同時，作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，多巴胺也可作用于外周組織，主要調(diào)節(jié)外周血管張力以及心臟和腎臟的功能。
D1受體結(jié)構(gòu)與功能
多巴胺是一類重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，化學(xué)名稱為4-(2-乙胺基)-1,2-苯二酚，通過多巴胺受體(DRs)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對認(rèn)識、情感、肢體運動起重要調(diào)節(jié)作用。同時，作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，多巴胺也可作用于外周組織，主要調(diào)節(jié)外周血管張力以及心臟和腎臟的功能。
根據(jù)偶聯(lián)下游G蛋白種類的不同，多巴胺受體（DRs）可以分為D1類受體和D2類受體，它們均由大約400個氨基酸構(gòu)成，分子量約為50Kd，氨基酸鏈在細(xì)胞外為N末端，在細(xì)胞內(nèi)為C末端，所有亞型都穿透膜7次。D1類受體包括D1R和D5R，D2類受體則包括D2R, D3R和D4R。這兩類受體在生理功能上存在顯著差異：D1類受體激活后會上調(diào)cAMP，而D2類受體激活后則會下調(diào)cAMP。（如下圖）
D1R通過Gas/olf信號通路激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP的產(chǎn)生和隨后PKA的激活。一旦PKA被激活，它能夠通過直接磷酸化細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和突觸膜中的底物來調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。此外，PKA還可以通過激活或抑制次級效應(yīng)器(如DARPP-32、ERK1/2和PP2A)來進(jìn)一步傳遞信號。下圖為D1R的信號通路，主要是PKA介導(dǎo)的磷酸化依賴性(P)作用。
D1R主要分布在基底神經(jīng)節(jié)、前額葉皮層中等區(qū)域，通過激活Gs/Golf和刺激cAMP的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的獎賞、運動和認(rèn)知。同時，它在外周組織中也發(fā)揮重要作用，包括抑制炎癥反應(yīng)、維持心血管和腎臟的動態(tài)平衡等。D1R參與多種生理和行為功能，與許多精神疾病和功能障礙相關(guān)，如帕金森病、精神分裂癥、物質(zhì)使用障礙等。
DRs與其配體結(jié)合，通過腦內(nèi)幾條通路起作用：
DRs與其配體結(jié)合，通過腦內(nèi)幾條通路起作用：
控制行為（黑質(zhì)-紋狀體通路）：起始于中腦黑質(zhì)止于紋狀體，決定了我們的肢體動作能否協(xié)調(diào)均衡（例如：帕金森�。�。
獎賞系統(tǒng)（中腦-邊緣通路）：起始于中腦，投射至位于腹側(cè)紋狀體的伏隔核，與行為動機(jī)關(guān)系密切（例如：藥物成癮性等）。
認(rèn)知行為（中腦-皮層通路）：黑質(zhì)附近的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），投射到前額葉、扣帶回等皮質(zhì)，參與認(rèn)知、思維能力的調(diào)控，使行為更加理性。
內(nèi)分泌調(diào)節(jié)（結(jié)節(jié)-漏斗通路）：從弓狀核、室周核，投射至垂體漏斗核，調(diào)控垂體激素的分泌（例如：催乳素等）。
相關(guān)藥物研發(fā)
擬多巴胺藥物：左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、甲基多巴肼、多巴絲肼片、卡比多巴-左旋多巴控釋片等。
多巴胺受體激動劑：麥角胺類（溴隱亭、培高利特、氨基麥角林、卡麥角林、麥角乙脲），非麥角類（吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀）等。
多巴胺受體拮抗劑：多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利等。
多巴胺：鹽酸多巴胺注射液等。
藥物作用機(jī)制與臨床應(yīng)用疾病如下表所示：
獎賞系統(tǒng)（中腦-邊緣通路）：起始于中腦，投射至位于腹側(cè)紋狀體的伏隔核，與行為動機(jī)關(guān)系密切（例如：藥物成癮性等）。
認(rèn)知行為（中腦-皮層通路）：黑質(zhì)附近的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），投射到前額葉、扣帶回等皮質(zhì)，參與認(rèn)知、思維能力的調(diào)控，使行為更加理性。
內(nèi)分泌調(diào)節(jié)（結(jié)節(jié)-漏斗通路）：從弓狀核、室周核，投射至垂體漏斗核，調(diào)控垂體激素的分泌（例如：催乳素等）。
相關(guān)藥物研發(fā)
擬多巴胺藥物：左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、甲基多巴肼、多巴絲肼片、卡比多巴-左旋多巴控釋片等。
多巴胺受體激動劑：麥角胺類（溴隱亭、培高利特、氨基麥角林、卡麥角林、麥角乙脲），非麥角類（吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀）等。
多巴胺受體拮抗劑：多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利等。
多巴胺：鹽酸多巴胺注射液等。
藥物作用機(jī)制與臨床應(yīng)用疾病如下表所示：
格寧生物相關(guān)實驗
D1R：Gs cAMP檢測（Human/Mouse/Rat）
以人源細(xì)胞為例，下圖為HEK293 D1 Gs細(xì)胞系，過度表達(dá)D1R，用于檢測受體激動劑刺激下引起的細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高。
參考文獻(xiàn)
- Jones-Tabah J , Mohammad H , Paulus E G ,et al.The Signaling and Pharmacology of the Dopamine D1 Receptor[J].Frontiers in Cellular Neuroscience, 2022, 15.DOI:10.3389/fncel.2021.806618.
- Xiao Teng et al. Structural insights into G protein activation by D1 dopamine receptor.Sci. Adv.8,eabo4158(2022).DOI:10.1126/sciadv.abo4158
- Klein MO, Battagello DS, Cardoso AR, Hauser DN, Bittencourt JC, Correa RG. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases. Cell Mol Neurobiol. 2019 Jan;39(1):31-59. doi: 10.1007/s10571-018-0632-3. Epub 2018 Nov 16. PMID: 30446950.
- 張月戰(zhàn).多巴胺的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].疑難病雜志,2013,12(5):401-403
Copyright(C) 1998-2024 生物器材網(wǎng) 電話：021-64166852;13621656896 E-mail：info@bio-equip.com