TREM2受體的結構及其在多種致死疾病中所起的關鍵作用介紹
近期研究表明，在阿爾茨海默癥、肥胖相關代謝綜合征和癌癥等疾病中，TREM2受體是一個主要的病理誘導免疫信號中樞。TREM2受體能夠感知組織損傷，并且為了應對損傷，受體能夠激活強大的免疫重塑功能。通過深入理解TREM2受體在這些疾病中的作用，科學家們希望能夠找到新的治療策略，從而減輕這些疾病帶來的痛苦，提高患者的生活質量。
TREM2受體結構與信號通路
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體， TREM2基因位于人類6p21染色體上，全長為4676個堿基對，由5個外顯子組成，編碼糖蛋白，主要在大腦的小膠質細胞和外周的巨噬細胞中表達。TREM2受體的結構主要包括：信號肽、含有免疫球蛋白結構域和短柄序列的胞外結構域、跨膜螺旋和細胞質尾。下圖為TREM2結構示意圖。
TREM2受體結構與信號通路
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體， TREM2基因位于人類6p21染色體上，全長為4676個堿基對，由5個外顯子組成，編碼糖蛋白，主要在大腦的小膠質細胞和外周的巨噬細胞中表達。TREM2受體的結構主要包括：信號肽、含有免疫球蛋白結構域和短柄序列的胞外結構域、跨膜螺旋和細胞質尾。下圖為TREM2結構示意圖。
研究表明，TREM2具備多種生物學功能，包括：細胞存活、成熟、增殖、吞噬作用，炎癥調節(jié)等。這種多樣化的功能主要通過TREM2和各種潛在的TREM2配體的相互作用來調節(jié)的，這些配體有：多種游離的陰離子分子（能夠與細胞膜結合），革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌(如淋病奈瑟菌、大腸桿菌和金黃色葡萄菌)，DNA，脂蛋白、磷脂等。
上圖為TREM2的信號通路
（A）當TREM2與其配體相互作用時，信號通過銜接蛋白DAP10和DAP12傳播，分別激活PI3K或Syk。ADAM10/17通過切割莖部區(qū)域的TREM2形成sTREM2并停止TREM2信號級聯(lián)。
（B）靶向TREM2和信號級聯(lián)不同階段的可能治療途徑。
TREM2的生理學和病理學作用
在生理學上，TREM2的活性僅在某些特定的組織部位發(fā)揮其功能，如：大腦、骨骼和毛囊干細胞部位。（如下圖）在這些部位中，TREM2受體的作用得到了實驗證實。此外，TREM2在多種病理學中扮演著重要的角色，成為組織損傷信號的關鍵中樞。例如，在阿爾茨海默癥及其他神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征引起的肥胖、脂肪肝、動脈粥樣硬化以及腫瘤等情況下，TREM2的激活會導致特定的病理結果。（如下圖）
（B）靶向TREM2和信號級聯(lián)不同階段的可能治療途徑。
TREM2的生理學和病理學作用
在生理學上，TREM2的活性僅在某些特定的組織部位發(fā)揮其功能，如：大腦、骨骼和毛囊干細胞部位。（如下圖）在這些部位中，TREM2受體的作用得到了實驗證實。此外，TREM2在多種病理學中扮演著重要的角色，成為組織損傷信號的關鍵中樞。例如，在阿爾茨海默癥及其他神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征引起的肥胖、脂肪肝、動脈粥樣硬化以及腫瘤等情況下，TREM2的激活會導致特定的病理結果。（如下圖）
如上圖，TREM2在人類細胞和組織中的表達水平顯示出：健康人、腎上腺和胎盤中，可能存在TREM2激活并發(fā)揮功能的其它部位。而其中的TREM2表達也僅限于巨噬細胞或單核細胞。
TREM2受體相關藥物研發(fā)
目前針對TREM2受體的藥物主要集中在AD領域。
TREM2受體相關藥物研發(fā)
目前針對TREM2受體的藥物主要集中在AD領域。
AL002
AL002是一種人源化單克隆抗體，目前被開發(fā)用于阿爾茨海默癥。該藥物通過激活TREM2信號傳導，來抵消由于TREM2功能降低可能導致的癡呆，從而提高細胞的存活率和增殖率，并增強小膠質細胞的活性。
Iluzanebart（VGL101）
Iluzanebart是一種小分子激動劑，可以通過DAP12/SYK增加信號傳導，以減輕小膠質細胞功能障礙。目前，iluzanebart已經(jīng)證明了亞納摩爾級的效力，且與TREM2的選擇性靶向接合。通過激活TREM2，該藥物可引發(fā)下游信號的級聯(lián)反應，從而促進小膠質細胞的神經(jīng)保護和維持穩(wěn)態(tài)功能。
PY314
PY314是一種人源化單克隆抗體，作為TREM2的拮抗劑，能夠有效消耗腫瘤相關的巨噬細胞。一項臨床試驗的結果顯示，PY314具有良好的耐受性，表明患者在接受該藥物治療時能夠較好地適應，副作用較輕。這一特性使得PY314在腫瘤治療中的應用前景更加廣闊。
VG-3927
VG-3927是一種新型小分子TREM2激動劑，用于治療與小膠質細胞功能障礙相關的常見神經(jīng)退行性疾病，最初主要針對阿爾茨海默病患者，包括一些攜帶TREM2和其他疾病相關突變體的患者。VG-3927的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學特征表明，它有潛力作為每日一次口服療法繼續(xù)開發(fā)用于阿爾茨海默病。此外，VG-3927顯著降低了患者腦脊液中的可溶性TREM2，顯示出其臨床靶向性。
參考文獻
- Deczkowska A , Weiner A , Amit I .The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway[J].Cell, 2020, 181(6):1207-1217.DOI:10.1016/j.cell.2020.05.003.
- Qiu H , Shao Z , Wen X ,et al.TREM2: Keeping Pace With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Immunotherapy[J].Frontiers in immunology, 12:716710[2024-10-24].DOI:10.3389/fimmu.2021.716710.
- Li R Y , Qin Q , Yang H C ,et al.TREM2 in the pathogenesis of AD: a lipid metabolism regulator and potential metabolic therapeutic target[J].Molecular Neurodegeneration, 2022, 17(1):1-19.DOI:10.1186/s13024-022-00542-y.
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