恒河猴大腦高分辨率解剖區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜
恒河猴是神經(jīng)科學(xué)研究中常用的模型動(dòng)物，其大腦結(jié)構(gòu)和功能與人類大腦相似。大腦中復(fù)雜的遺傳網(wǎng)絡(luò)是靈長類動(dòng)物行為、認(rèn)知和情感的基礎(chǔ)，一直是神經(jīng)科學(xué)的核心。大腦的綜合轉(zhuǎn)錄組圖譜是更深入地了解大腦功能的關(guān)鍵，這將有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。
盡管已有人類大腦的轉(zhuǎn)錄組圖譜，但關(guān)于恒河猴大腦的轉(zhuǎn)錄組信息較少。先前轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究在恒河猴大腦中，要么具有有限的采樣腦區(qū)，要么狹隘地集中在非編碼 RNA 上。此外，開放染色質(zhì)狀態(tài)在基因表達(dá)調(diào)控中的作用尚未在恒河猴大腦中得到充分研究。恒河猴大腦中是否存在區(qū)域或個(gè)體相關(guān)的開放染色質(zhì)模式仍然未知。
近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院于洋教授為共同通訊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為“Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain”的科研成果。研究通過 ATAC-seq 與 RNA-seq 繪制了恒河猴大腦的解剖學(xué)綜合轉(zhuǎn)錄組圖譜和大腦皮層的染色質(zhì)可及性圖譜。首先對(duì)恒河猴大腦52個(gè)區(qū)域的416個(gè)樣本進(jìn)行了RNA測序（RNA-seq），揭示不同大腦區(qū)域之間的轉(zhuǎn)錄組差異，并比較恒河猴大腦與人類大腦在不同大腦區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。此外利用ATAC-seq技術(shù)分析了恒河猴大腦的不同大腦皮層區(qū)域和海馬CA1（cornu Ammonis 1）的開放染色質(zhì)區(qū)域，揭示了特定區(qū)域的染色質(zhì)可及性模式。
題目：Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain（恒河猴大腦高分辨率解剖區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜）
期刊：Nature Communications
影響因子： IF 14.7
技術(shù)平臺(tái)：ATAC-seq、RNA-seq
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)8個(gè)恒河猴大腦的52個(gè)區(qū)域的416個(gè)腦樣本的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了表征，鑒定出與特定大腦區(qū)域相關(guān)的基因模塊，如大腦皮層、垂體和丘腦。研究發(fā)現(xiàn)了9703個(gè)新的基因間轉(zhuǎn)錄本，包括1701個(gè)編碼轉(zhuǎn)錄本和2845個(gè)長鏈非編碼RNA（lncRNA）。大多數(shù)新轉(zhuǎn)錄本僅在特定大腦區(qū)域或特定皮層區(qū)域表達(dá)。進(jìn)一步使用ATAC-seq技術(shù)分析了恒河猴大腦海馬CA1和不同大腦皮層區(qū)域的開放染色質(zhì)區(qū)域，揭示了CA1和皮層特異性開放染色質(zhì)區(qū)域。研究為關(guān)于恒河猴大腦基線轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜的日益增長的知識(shí)體系增添了新內(nèi)容。
實(shí)驗(yàn)方案
為了構(gòu)建恒河猴大腦的全面轉(zhuǎn)錄組圖譜，研究分析了 8 只恒河猴（總共 416 個(gè)大腦樣本，圖 1）中 52 個(gè)大腦區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組。還檢測了33個(gè)腦樣本的6個(gè)腦區(qū)區(qū)域的ATAC-seq。
結(jié)果圖形
（1）人類和獼猴大腦之間的相似特征
為了闡明人類和恒河猴大腦之間區(qū)域表達(dá)譜的保守性，將RNA-seq數(shù)據(jù)與從PsychEncode獲得的人腦數(shù)據(jù)集進(jìn)行了比較。與恒河猴類似，t-SNE分析顯示，來自人腦的大腦皮層傾向于按個(gè)體聚集，而紋狀體、丘腦、小腦皮層等更深的結(jié)構(gòu)則按區(qū)域聚集。人和恒河猴的大腦在紋狀體、丘腦和小腦皮層中表現(xiàn)出相似的表達(dá)模式。同源基因的相關(guān)性分析確定了人類和恒河猴之間在相同大腦區(qū)域的相似性最高，尤其是在非皮質(zhì)區(qū)域。
圖2：人類和恒河猴大腦之間的相似表達(dá)譜。
（2）共表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)區(qū)域相關(guān)模塊
為了探索跨腦區(qū)的共表達(dá)和基因相互作用網(wǎng)絡(luò)，使用WGCNA確定了59個(gè)基因共表達(dá)模塊19分析。一些模塊與特定的大腦區(qū)域高度相關(guān)，例如模塊M2，它與垂體（PIT）區(qū)域相關(guān)（Pearson的r0.987，p值＜0.001）。
（3）與大腦區(qū)域和個(gè)體相關(guān)的新轉(zhuǎn)錄本
大約 30% 的 RNA-seq 讀數(shù)可以映射到當(dāng)前恒河猴基因組注釋的外顯子區(qū)域。該外顯子映射率與人類和黑猩猩大腦上的 RNA-seq 數(shù)據(jù)集相當(dāng)。大多數(shù)組裝的轉(zhuǎn)錄本與已知基因的外顯子重疊。
為了探索它們的潛在功能，這些新的編碼轉(zhuǎn)錄本在計(jì)算機(jī)翻譯后與來自 Swiss-Prot 的人類蛋白質(zhì)序列比對(duì)。接下來比較了 Rh 腦不同區(qū)域新轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)水平。
（4）區(qū)域相關(guān)染色質(zhì)可及性模式
對(duì)每個(gè)區(qū)域進(jìn)行ATAC-seq peaks檢測。首先比較了多個(gè)大腦區(qū)域之間共有的可重復(fù)peaks基因組特征分布。發(fā)現(xiàn)區(qū)域特異性peaks通常分布基因間或內(nèi)含子區(qū)域。同時(shí)，更保守的ATAC peaks傾向于在啟動(dòng)子中富集。在所有共有peaks中，只有7.4%在所有6個(gè)區(qū)域開放。這些peaks中的大多數(shù)（58.99%）都在TSS的±1kb范圍內(nèi)，表明在不同大腦區(qū)域之間共有的開放ATAC peaks主要代表啟動(dòng)子，而CA1和PCG之間的差異peaks大多是基因間或內(nèi)含子，代表遠(yuǎn)端調(diào)控元件，其與TFs和與海馬和皮層相關(guān)的基因相關(guān)。
圖5：染色質(zhì)可及性的差異分析。
研究思路總結(jié)
參考文獻(xiàn)：
Yin S, Lu K, Tan T, Tang J, Wei J, Liu X, Hu X, Wan H, Huang W, Fan Y, Xie D, Yu Y. Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain. Nat Commun. 2020 Jan 24;11(1):474. pii: 10.1038/s41467-020-14368-z. doi: 10.1038/s41467-020-14368-z. PubMed PMID: 31980617.
盡管已有人類大腦的轉(zhuǎn)錄組圖譜，但關(guān)于恒河猴大腦的轉(zhuǎn)錄組信息較少。先前轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究在恒河猴大腦中，要么具有有限的采樣腦區(qū)，要么狹隘地集中在非編碼 RNA 上。此外，開放染色質(zhì)狀態(tài)在基因表達(dá)調(diào)控中的作用尚未在恒河猴大腦中得到充分研究。恒河猴大腦中是否存在區(qū)域或個(gè)體相關(guān)的開放染色質(zhì)模式仍然未知。
近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院于洋教授為共同通訊在Nature子刊《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為“Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain”的科研成果。研究通過 ATAC-seq 與 RNA-seq 繪制了恒河猴大腦的解剖學(xué)綜合轉(zhuǎn)錄組圖譜和大腦皮層的染色質(zhì)可及性圖譜。首先對(duì)恒河猴大腦52個(gè)區(qū)域的416個(gè)樣本進(jìn)行了RNA測序（RNA-seq），揭示不同大腦區(qū)域之間的轉(zhuǎn)錄組差異，并比較恒河猴大腦與人類大腦在不同大腦區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。此外利用ATAC-seq技術(shù)分析了恒河猴大腦的不同大腦皮層區(qū)域和海馬CA1（cornu Ammonis 1）的開放染色質(zhì)區(qū)域，揭示了特定區(qū)域的染色質(zhì)可及性模式。
題目：Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain（恒河猴大腦高分辨率解剖區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜）
影響因子： IF 14.7
技術(shù)平臺(tái)：ATAC-seq、RNA-seq
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)8個(gè)恒河猴大腦的52個(gè)區(qū)域的416個(gè)腦樣本的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了表征，鑒定出與特定大腦區(qū)域相關(guān)的基因模塊，如大腦皮層、垂體和丘腦。研究發(fā)現(xiàn)了9703個(gè)新的基因間轉(zhuǎn)錄本，包括1701個(gè)編碼轉(zhuǎn)錄本和2845個(gè)長鏈非編碼RNA（lncRNA）。大多數(shù)新轉(zhuǎn)錄本僅在特定大腦區(qū)域或特定皮層區(qū)域表達(dá)。進(jìn)一步使用ATAC-seq技術(shù)分析了恒河猴大腦海馬CA1和不同大腦皮層區(qū)域的開放染色質(zhì)區(qū)域，揭示了CA1和皮層特異性開放染色質(zhì)區(qū)域。研究為關(guān)于恒河猴大腦基線轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)圖譜的日益增長的知識(shí)體系增添了新內(nèi)容。
實(shí)驗(yàn)方案
為了構(gòu)建恒河猴大腦的全面轉(zhuǎn)錄組圖譜，研究分析了 8 只恒河猴（總共 416 個(gè)大腦樣本，圖 1）中 52 個(gè)大腦區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組。還檢測了33個(gè)腦樣本的6個(gè)腦區(qū)區(qū)域的ATAC-seq。
圖1：實(shí)驗(yàn)方案，恒河猴大腦圖
結(jié)果圖形
（1）人類和獼猴大腦之間的相似特征
為了闡明人類和恒河猴大腦之間區(qū)域表達(dá)譜的保守性，將RNA-seq數(shù)據(jù)與從PsychEncode獲得的人腦數(shù)據(jù)集進(jìn)行了比較。與恒河猴類似，t-SNE分析顯示，來自人腦的大腦皮層傾向于按個(gè)體聚集，而紋狀體、丘腦、小腦皮層等更深的結(jié)構(gòu)則按區(qū)域聚集。人和恒河猴的大腦在紋狀體、丘腦和小腦皮層中表現(xiàn)出相似的表達(dá)模式。同源基因的相關(guān)性分析確定了人類和恒河猴之間在相同大腦區(qū)域的相似性最高，尤其是在非皮質(zhì)區(qū)域。
圖2：人類和恒河猴大腦之間的相似表達(dá)譜。
（2）共表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)區(qū)域相關(guān)模塊
為了探索跨腦區(qū)的共表達(dá)和基因相互作用網(wǎng)絡(luò)，使用WGCNA確定了59個(gè)基因共表達(dá)模塊19分析。一些模塊與特定的大腦區(qū)域高度相關(guān)，例如模塊M2，它與垂體（PIT）區(qū)域相關(guān)（Pearson的r0.987，p值＜0.001）。
（3）與大腦區(qū)域和個(gè)體相關(guān)的新轉(zhuǎn)錄本
大約 30% 的 RNA-seq 讀數(shù)可以映射到當(dāng)前恒河猴基因組注釋的外顯子區(qū)域。該外顯子映射率與人類和黑猩猩大腦上的 RNA-seq 數(shù)據(jù)集相當(dāng)。大多數(shù)組裝的轉(zhuǎn)錄本與已知基因的外顯子重疊。
為了探索它們的潛在功能，這些新的編碼轉(zhuǎn)錄本在計(jì)算機(jī)翻譯后與來自 Swiss-Prot 的人類蛋白質(zhì)序列比對(duì)。接下來比較了 Rh 腦不同區(qū)域新轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)水平。
圖4：與大腦區(qū)域和個(gè)體相關(guān)的新轉(zhuǎn)錄本。與大腦區(qū)域相關(guān)的新型lncRNA
（4）區(qū)域相關(guān)染色質(zhì)可及性模式
對(duì)每個(gè)區(qū)域進(jìn)行ATAC-seq peaks檢測。首先比較了多個(gè)大腦區(qū)域之間共有的可重復(fù)peaks基因組特征分布。發(fā)現(xiàn)區(qū)域特異性peaks通常分布基因間或內(nèi)含子區(qū)域。同時(shí)，更保守的ATAC peaks傾向于在啟動(dòng)子中富集。在所有共有peaks中，只有7.4%在所有6個(gè)區(qū)域開放。這些peaks中的大多數(shù)（58.99%）都在TSS的±1kb范圍內(nèi)，表明在不同大腦區(qū)域之間共有的開放ATAC peaks主要代表啟動(dòng)子，而CA1和PCG之間的差異peaks大多是基因間或內(nèi)含子，代表遠(yuǎn)端調(diào)控元件，其與TFs和與海馬和皮層相關(guān)的基因相關(guān)。
圖5：染色質(zhì)可及性的差異分析。
研究思路總結(jié)
參考文獻(xiàn)：
Yin S, Lu K, Tan T, Tang J, Wei J, Liu X, Hu X, Wan H, Huang W, Fan Y, Xie D, Yu Y. Transcriptomic and open chromatin atlas of high-resolution anatomical regions in the rhesus macaque brain. Nat Commun. 2020 Jan 24;11(1):474. pii: 10.1038/s41467-020-14368-z. doi: 10.1038/s41467-020-14368-z. PubMed PMID: 31980617.
標(biāo)簽：
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