文章來源： 深藍(lán)觀；作者: 李昀

關(guān)于ADC的童話故事并不總是美好。

9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2靶點(diǎn) ADC藥物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在二/三線治療HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者的研究未達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。

而就在幾天之前，同一款藥在2024 WCLC大會上公布了其治療二線NSCLC的OS獲益結(jié)果：Dato-DXd組和多西他賽組的中位OS分別為12.9個(gè)月和11.8個(gè)月，HR為0.94，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

這給本身就道阻且長的新藥研發(fā)又投下了一道陰影。

TROP2之熱門，加上阿斯利康/第一三共二度牽手帶來的背書，使Dato-DXd成為DS-8201之后，下一款被業(yè)內(nèi)寄予厚望的ADC藥物。如今在兩個(gè)重磅適應(yīng)癥的開發(fā)上卻不斷接連失守，這也導(dǎo)致阿斯利康股價(jià)在上個(gè)月直接跌去近13%。

Dato-DXd的霉運(yùn)不是個(gè)例。

今年年初，另一款TROP2的ADC藥物——吉利德的Trodelvy，同樣在治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究中未達(dá)到總體生存期的主要終點(diǎn)。5月30日，公司宣布該藥在尿路上皮癌的關(guān)鍵III期臨床失敗。

阿斯利康和吉利德都曾在這兩款A(yù)DC藥物上傾注心血。

Dato-DXd 當(dāng)年的總交易額高達(dá)60億美元；而Trodelvy則是吉利德通過豪擲210億美元收購Immunomedics得來。如今，這兩款藥物的開發(fā)受挫可能會影響未來的商業(yè)化兌現(xiàn)，也多少松動(dòng)了一些ADC領(lǐng)域曾經(jīng)承載的行業(yè)期待。

對此，關(guān)注ADC領(lǐng)域多年的投資人陳漫（化名）并沒有表現(xiàn)出過多擔(dān)心。“沒達(dá)到主要終點(diǎn)不意味著ADC的效果不好或者TROP2的靶點(diǎn)不行，而是因?yàn)檫@些大適應(yīng)癥的治療手段其實(shí)已經(jīng)很豐富了，效果也都比較好，這一點(diǎn)很難避免對結(jié)果造成干擾。”

比如，在上文提到的Dato-DXd治療HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者的臨床中，化療對照組里有14.2% 的患者接受了ADC 治療，而 Dato-DXd 組的的比例為4.1%，而眾所周知，已經(jīng)獲批的ADC藥物DS-8201對于該適應(yīng)癥的效果強(qiáng)勁，因此大概率提升了對照組的總生存期。

兩家MNC的暫時(shí)失利所敲響的，并不是熱門ADC靶點(diǎn)開發(fā)的喪鐘，而是警鐘：不僅提醒同一跑道的參賽者們在臨床設(shè)計(jì)上需要更為謹(jǐn)慎；同時(shí)在適應(yīng)癥的選擇上，也要注意到“大癌種”背后的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

-01-熱門靶點(diǎn)的“隕落”

ADC藥物，尤其是一些熱門靶點(diǎn)的開發(fā)，由于其良好的成藥性和通暢的商業(yè)前景，在這兩年總體低迷的生物醫(yī)藥市場撐起了半壁江山。

然而，進(jìn)入2024年，隨著其中的領(lǐng)先者們進(jìn)入賽事后半程，對于這些藥物的臨床結(jié)果業(yè)內(nèi)產(chǎn)生了不少爭議。除了上文提到的TROP2靶點(diǎn)ADC以外，類似的還有Claudin18.2、HER3等。

8月6日，Elevation公布了其Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的最新臨床結(jié)果：在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，比起之前數(shù)據(jù)大幅滑落；而HER3靶點(diǎn)方面，備受期待的第一三共/默沙東HER3-DXd雖然在這個(gè)月被宣布達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)，但并未披露具體數(shù)據(jù)，引起了一些外界猜測。加上今年宜聯(lián)生物/BioNTech的同靶點(diǎn)臨床造成三名受試者因副作用死亡，使得HER3 ADC的安全性問題受到質(zhì)疑。

這些泛癌靶點(diǎn)，因?yàn)槠溥m應(yīng)癥潛力而成為熱門選擇。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的ADC管線中，HER2靶點(diǎn)、TROP2靶點(diǎn)、Claudin18.2靶點(diǎn)就分別有29款、15款、12款藥物。

之所以熱門靶點(diǎn)的ADC藥物在中國大火，也是因?yàn)?ldquo;早期數(shù)據(jù)比較容易看到結(jié)果”，因而適合走BD路線。

“Elevation的ADC就是從石藥買過去的，在中國的臨床數(shù)據(jù)ORR能達(dá)到接近50%。”陳漫說。“這其實(shí)給了Elevation一些不切實(shí)際的樂觀預(yù)期，在入組的時(shí)候就沒怎么挑患者。但其實(shí)在中國的早期結(jié)果那么好，有很大程度的原因就是受試者都是靶點(diǎn)表達(dá)率高的。”

而即使ORR表現(xiàn)出色，在OS尚未成熟之前，ADC藥物的臨床結(jié)果也很容易落入“先甜后苦”的境地。比如Dato-DXd 的PFS和ORR數(shù)據(jù)都很不錯(cuò)：比起化療組中位 PFS 延長了兩個(gè)月，ORR提升了13.5%。但這依然沒能改變“OS一出，全盤皆輸”的命運(yùn)。

“因?yàn)闀r(shí)間拉得長，OS特別容易受到后續(xù)治療的影響，因此不太好進(jìn)行比較。”陳漫提到。“我們確實(shí)注意到這一現(xiàn)象，一些ADC藥物的PFS數(shù)據(jù)和OS數(shù)據(jù)并不匹配，就算是8201也有這個(gè)問題，只是不明顯。當(dāng)然，公司提到的后續(xù)治療造成的影響，是有可能的，但也有可能是藥副作用的長期影響。這一點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。”

目前，由于PFS受FDA承認(rèn)可作為支持加速審批的替代終點(diǎn)，因此以Dato-DXd為代表的藥物并無上市方面的掣肘。然而，不可否認(rèn)的是，籠罩在其OS數(shù)據(jù)上的疑云，必將為其未來商業(yè)化的道路設(shè)置障礙。

-02-未來臨床該怎么做

意識到前路兇險(xiǎn)的阿斯利康，在最近的Dato-DXd相關(guān)管線中，做起了亡羊補(bǔ)牢的工作。其中之一便是重新選擇了生物標(biāo)志物。

9月11日，阿斯利康宣布，公司通過定量連續(xù)評分法（QCS）計(jì)算的 TROP2 歸一化膜比值（NMR），可用于預(yù)測接受Dato-DXd治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床治療結(jié)果。

基于這一全新的生物標(biāo)志物，公司對NSCLC 的Ⅲ期試驗(yàn)進(jìn)行了回顧性分析，Dato-DXd 在 QCS-NMR 陽性腫瘤患者中的療效遠(yuǎn)優(yōu)于陰性腫瘤患者。

這一舉動(dòng)實(shí)際上達(dá)到了一箭雙雕的作用。

首先，這為Dato-DXd在此前不盡如人意的獲益結(jié)果做了辯解——公司只是沒有很好地選擇患者，未來會有所改善；其次，因?yàn)榇饲癉ato-DXd 的疾病進(jìn)展獲益僅在非鱗狀NSCLC患者中得到確認(rèn)，而這一新的生物標(biāo)志物可以重新覆蓋部分鱗狀NSCLC患者（在此前臨床試驗(yàn)中，44%的鱗狀患者為QCS-NMR陽性），從而擴(kuò)大未來的應(yīng)用市場。

“這種做法當(dāng)然為后來的研究者打了一個(gè)樣。但是目前很難得到廣泛的承認(rèn)，因?yàn)樗�的�?shù)據(jù)來源完全只基于一家公司的一項(xiàng)試驗(yàn)。”陳漫說道。“但如果未來的算法成本變低，這樣做的公司肯定會越來越多，因?yàn)檫@能得到更有利的數(shù)據(jù)，必然會帶來競爭。”他補(bǔ)充說道。

除了在生物標(biāo)志物上做文章以外，在毒性/療效、高表達(dá)/低表達(dá)人群中平衡和取舍，同樣是一門學(xué)問。

ADC中的linker，如果不穩(wěn)定將導(dǎo)致非腫瘤組織的全身統(tǒng)性毒性，但如果太穩(wěn)定，則會造成藥物進(jìn)入細(xì)胞后不能順利釋放，進(jìn)而影響最終療效。同樣的，在實(shí)際的臨床給藥中，如何將劑量控制在毒性和療效雙雙達(dá)標(biāo)的完美區(qū)間里，也是如今ADC藥企需要小心求證的一步。

而學(xué)會在高表達(dá)/低表達(dá)人群中選患者也尤為重要。像上文所提到的中國biotech那樣，保守地挑選高表達(dá)患者，縱使能做出優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，但適用面比較狹窄；而如果不做刻意篩選，雖然可以大大增加適應(yīng)癥的拓展?jié)摿�，但也要承�?dān)像Elevation那樣的滑鐵盧風(fēng)險(xiǎn)。

-03-中國ADC的機(jī)會

Dato-DXd和Trodelvy所栽的跟頭，并沒有讓同靶點(diǎn)藥物背后的企業(yè)受到影響。

“因?yàn)锳DC是一個(gè)技術(shù)差異特別大的領(lǐng)域，所以即使是同靶點(diǎn)，所面臨的現(xiàn)實(shí)都是完全不同的，不同適應(yīng)癥上的不確定性也特別大。”陳漫解釋道。

行業(yè)并沒有陷入哀怨中；相反，領(lǐng)先者們的暫時(shí)跌倒，讓競爭者們的超越之心更加激奮。

科倫博泰和默沙東合作的TROP2 ADC藥物SKB264（MK-2870）正在以難以想象的規(guī)模展開版圖。截至今年6月，該藥物已經(jīng)累計(jì)在全球開展了10項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)。由于進(jìn)展速度不如Dato-DXd和Trodelvy，這款藥物曾經(jīng)不太被業(yè)內(nèi)看好；但今年的風(fēng)波過后，SKB264竟然一躍成為具有BIC品相的黑馬。

ADC之間的競爭非常殘酷。

以上三款TROP2產(chǎn)品都將拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑作為其有效載荷，這就帶來了耐藥問題。一款A(yù)DC藥物，很難作為另一款A(yù)DC藥物的后續(xù)或輔助治療，甚至換藥也不行。正是因?yàn)檫@個(gè)原因，很多針對有治療經(jīng)驗(yàn)的患者的臨床試驗(yàn)，都會將先前接觸過拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ化療的患者排除出去。

因此，未來中國的ADC產(chǎn)業(yè)若想繼續(xù)發(fā)展，就必須首先保證產(chǎn)品的不可替代性。

實(shí)現(xiàn)不可替代的路有很多，但哪一條都不好走：要么是在療效和安全性上建立絕對優(yōu)勢，要么是在聯(lián)合用藥上展現(xiàn)優(yōu)勢，要么是在研發(fā)難度較高的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥上讓自己成為最早上市的那個(gè)。

從去年開始，中國的ADC biotech開始在一些較小眾的靶點(diǎn)上漸漸活躍起來。比如Nectin-4這一領(lǐng)域，去年巨石生物與Corbus Pharmaceuticals就達(dá)成了總金額6.925億美元的授權(quán)。一些企業(yè)如邁威生物等，臨床速度始終保持在第一梯隊(duì)。

在適應(yīng)癥上，大癌種雖然前景廣闊，但一方面面臨競爭壓力大的問題，另一方面在ADC單藥依然未能擠進(jìn)一線治療的現(xiàn)狀下，考慮到其研發(fā)成本，市場回報(bào)率其實(shí)也很有限。因此，在較小適應(yīng)癥上拼速度，成為了如今很多biotech的選擇。

比如，在TROP2 ADC的開發(fā)上，Dato-DXd和Trodelvy這兩個(gè)巨頭將目光對準(zhǔn)了乳腺癌和肺癌兩大適應(yīng)癥。而中國的biotech則關(guān)注到了未被青睞的領(lǐng)域：卵巢癌。

今年3月，恒瑞的TROP2 ADC產(chǎn)品SHR-A1921獲得FDA快速通道資格，首個(gè)適應(yīng)癥定為卵巢癌；在此之前，同樣布局TROP2治療卵巢癌的還有BioNTech和映恩生物的BNT323/DB-1303。

這種路線在很大程度上緩解了中國ADC在全球背景下的生存壓力；當(dāng)然，屬于中國biotech之間的內(nèi)部競爭，就又是另外一個(gè)故事了。