脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者PPAR-γ的結(jié)構(gòu)功能及其相關(guān)實驗介紹
PPARs（過氧化物酶體增殖物激活受體）是一類核受體，是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，是調(diào)節(jié)編碼控制代謝穩(wěn)態(tài)和多器官功能的蛋白質(zhì)基因，在脂質(zhì)代謝、能量平衡、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞分化等多個方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PPAR Family被譽(yù)為“明星基因”、“千面靶點”、“脂質(zhì)調(diào)控的總開關(guān)”。PPARs主要分為三種亞型：PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，其中PPAR-γ在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化，及免疫反應(yīng)中起到重要作用，參與脂質(zhì)、葡萄糖和氨基酸的代謝，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增強(qiáng)血糖攝取。
PPAR-γ的結(jié)構(gòu)
PPAR-γ與其他核受體一樣存在五個功能域（如圖所示），它們共同調(diào)節(jié)受體的活性。
PPAR-γ的結(jié)構(gòu)
PPAR-γ與其他核受體一樣存在五個功能域（如圖所示），它們共同調(diào)節(jié)受體的活性。
A/B域（N-末端域）：A/B域包含AF-1，AF-1區(qū)域通過自磷酸化影響PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄活性，影響受體與配體的結(jié)合和激活。
C域（DNA結(jié)合域，DBD）：C域由兩個鋅指結(jié)構(gòu)組成，主要功能是與目標(biāo)基因啟動子區(qū)域中的過氧化物酶體增殖反應(yīng)元件（PPRE）結(jié)合，確保了受體特異性DNA結(jié)合能力。
D域（鉸鏈區(qū)）：D域連接C域和E/F域，多種輔助因子通過它與PPAR-γ結(jié)合。
E/F域（配體結(jié)合域，LBD）：E/F域能夠特異性結(jié)合內(nèi)源性或外源性的親脂性配體。
C端：包含一個配體依賴性的激活功能（AF-2），它聚集PPAR輔助因子，對轉(zhuǎn)錄過程起到關(guān)鍵作用。
PPAR γ被激活后基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制（如下圖）：
PPAR-γ與內(nèi)源性或外源性配體（通常是脂質(zhì)類物質(zhì)，如不飽和脂肪酸及其衍生物）結(jié)合而被激活，結(jié)合后與另一種核受體RXR形成異二聚體。
激活的PPAR/RXR異二聚體隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，并與PPAR反應(yīng)元件 （PPRE） 增強(qiáng)子區(qū)域的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）結(jié)合。
這種結(jié)合能夠激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致各種代謝級聯(lián)反應(yīng)，如胰島素作用、脂質(zhì)代謝和抗癌作用。
PPAR-γ功能的多樣性
基因表達(dá)的調(diào)節(jié)：PPAR-γ作為轉(zhuǎn)錄因子，結(jié)合到特定的DNA序列（PPREs），從而調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝、血糖穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)等多種代謝過程的靶基因的表達(dá)。
脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)：PPAR-γ的激活增強(qiáng)了脂質(zhì)儲存和脂肪細(xì)胞分化。
控制血糖穩(wěn)態(tài)：PPAR-γ的激活能夠改變胰島素敏感性，增強(qiáng)脂肪組織、骨骼肌和肝臟對葡萄糖的攝取。此外，它通過促進(jìn)葡萄糖的利用和減少糖異生來調(diào)節(jié)血糖水平。
調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：通過抑制炎性基因和細(xì)胞因子的表達(dá)，PPAR-γ的激活可以抑制脂肪組織、肝臟和血管內(nèi)皮等不同組織中的炎癥反應(yīng)。
細(xì)胞分化和增殖：激活PPAR-γ能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化與成骨之間的平衡，從而影響脂肪組織的發(fā)育和骨骼的形成。
能量穩(wěn)態(tài)：激活PPAR-γ會促進(jìn)三酰甘油作為能量形式的儲存。PPAR-γ通過調(diào)節(jié)能量儲存與消耗的平衡來維持能量穩(wěn)態(tài)。
調(diào)節(jié)癌細(xì)胞狀態(tài)：PPAR-γ在癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，以此促進(jìn)細(xì)胞生長和存活。它可能激活或抑制參與脂質(zhì)合成和代謝的基因，進(jìn)而影響癌細(xì)胞的代謝狀態(tài)。PPAR-γ在腫瘤微環(huán)境中的作用復(fù)雜，它可能影響免疫細(xì)胞的功能和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，來調(diào)節(jié)腫瘤的免疫逃逸和炎癥反應(yīng)。
PPAR-γ相關(guān)藥物研發(fā)
目前，PPAR-γ已成為一個重要的藥物篩選靶標(biāo)，廣泛應(yīng)用于肥胖癥、糖尿病和癌癥等疾病的治療。由于PPAR-γ在代謝調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用和良好的成藥性，許多激動劑被開發(fā)出來，以應(yīng)對代謝性疾病，特別是血脂異常和2型糖尿病。
目前已有一些PPAR激動劑獲得臨床批準(zhǔn)，例如：噻唑烷二酮類（TZDs）、貝特類藥物和格列扎爾，分別用于治療糖尿病、血脂異常及其相關(guān)并發(fā)癥。除了在血脂異常和2型糖尿病的應(yīng)用外，PPAR還對代謝綜合征（MetS）的其他方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，包括糖尿病并發(fā)癥、非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD），以及神經(jīng)退行性疾病、癌癥和炎癥性疾病等非代謝性疾病。因此，PPAR激動劑在多種疾病及其并發(fā)癥中的研究引起了廣泛關(guān)注。
格寧生物相關(guān)實驗
PPAR-γ：報告基因檢測
參考文獻(xiàn)
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