導(dǎo)讀

隨著藥學(xué)與合成化學(xué)的發(fā)展，以載藥顆粒為代表的藥物控制釋放體系逐漸成為了提高藥物利用率、安全性以及有效性的利器。在載藥顆粒的制備過程中，如何確保載藥顆粒正確承載對應(yīng)藥物并避免外源顆�；烊胧茄芯康闹刂兄�重。在眾多分析方法中，紅外光譜因其專屬性強（幾乎每種藥物都有自己的特征紅外光譜）、整體性突出（可提供整個藥物的結(jié)構(gòu)信息，而非某一藥物的某一功能基團）成為了藥物鑒別普及率高且應(yīng)用廣泛的一種方法。而傳統(tǒng)紅外光譜存在空間分辨率不足、制樣要求頗高等問題，很難進(jìn)行高精度無損的藥物鑒別，尤其是對溶劑中的藥物分析更為困難。

創(chuàng)新性mIRage紅外

針對現(xiàn)存問題，美國PSC公司基于創(chuàng)新性的光學(xué)光熱紅外（O-PTIR）技術(shù)研發(fā)推出了全新非接觸亞微米分辨紅外拉曼同步測量系統(tǒng)——mIRage。該系統(tǒng)不僅具備傳統(tǒng)FTIR的所有特性，還將分辨提高至500 nm，可在亞微米尺度上實現(xiàn)藥物載體與藥物的觀測，有助于研究藥物載體的化學(xué)性質(zhì)與藥物在載體上的分布，排除外源顆粒的污染。mIRage還能夠在不接觸樣品的情況下進(jìn)行檢測，極大的簡化了樣品制備過程，全程對樣品無污染，并且沒有米氏散射問題，可在不平整的表面上取得良好的譜線。其特有的檢測機制能夠很大限度上避免水的干擾，真正實現(xiàn)多種環(huán)境下對載藥顆粒的檢測。

非接觸亞微米分辨紅外拉曼同步測量系統(tǒng)——mIRage

 
為助力國內(nèi)在藥物等前沿領(lǐng)域的發(fā)展，2020年，Quantum Design中國與美國PSC公司達(dá)成協(xié)議，成為其在中國的獨家代理，攜手將非接觸亞微米分辨紅外拉曼同步測量系統(tǒng)—mIRage系統(tǒng)引入國內(nèi)。設(shè)備引入至今，已助力中國科研工作者取得一個又一個重大突破：

一、治療2型糖尿病的利拉魯肽緩釋微球研究

中科院過程工程研究所馬光輝院士團隊研發(fā)了用于治療 2 型糖尿病有效期長達(dá)1個月的利拉魯肽緩釋微球，并利用mIRage對利拉魯肽微球的藥物與載藥顆粒的化學(xué)成分與空間分布進(jìn)行了鑒定，該成果以《Development of 1 Month Sustained-Release Microspheres Containing Liraglutide for Type 2 Diabetes Treatment》為題發(fā)表在ACS Applied Materials & Interfaces上。

 
利拉魯肽被廣泛地應(yīng)用于2型糖尿病的治療，但其藥物半衰期為11～15小時，需每日服用，患者依從性較差。該團隊針對這一問題，采用了W1/O/W2法結(jié)合預(yù)混膜乳化技術(shù)，研制出了可以緩釋1個月的利拉魯肽微球，獲得了>8%的載藥量和>85%包封率，驗證了利拉魯肽微球有效降低了空腹血糖 (FBG) 水平和糖化血紅蛋白 (HbA1c) 水平，有效提高了2型糖尿病的治療效果。

如下圖所示，該團隊使用mIRage對利拉魯肽微球的藥物與載藥顆粒的化學(xué)成分與空間分布進(jìn)行了鑒定。圖A為特征峰為1657cm^-1波峰（代表酰胺I峰）的利拉魯肽在緩釋微粒的橫截面中的分布，圖B為特征峰為1755 cm^-1波峰（代表C=O）的PLA材料在緩釋微粒的橫截面中的分布。由圖可知，在利拉魯肽緩釋微粒中可以明顯地檢測到利拉魯肽與PLA在1657cm^-1與1755 cm^-1波段的特征峰，表明該顆粒的確載有利拉魯肽藥物，且該藥物在緩釋顆粒內(nèi)均勻分布。

 
該研究成果表明利拉魯肽緩釋微球在 2 型糖尿病臨床的應(yīng)用中有著巨大潛力，并為克服患者依從性問題提供了一種有效的治療方法。

二、基于益生元的阿托伐他汀納米無定形載藥顆粒研究

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所的王璐璐團隊研發(fā)了一種基于益生元的阿托伐他汀（AT）納米無定形載藥顆粒（PANA），該團隊借助mIRage成功實現(xiàn)對載藥顆粒的原位成分分析。該結(jié)果以《Prebiotic-Based Nanoamorphous Atorvastatin Attenuates Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Retrieving Gut and Liver Health》為題發(fā)表于Small Structures上。

 
該團隊構(gòu)建了一種基于益生元的AT 納米無定形載藥顆粒(PANA)，通過恢復(fù)肝臟和腸道健康來提高 AT 對非酒精性脂肪性肝（NAFLD）的療效。非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的發(fā)病機制是多因素和復(fù)合性的，其中脂質(zhì)代謝紊亂引起的脂毒性是主要危險因素之一。阿托伐他汀 (AT) 是使用較為廣泛的降脂藥物，然而，AT在腸道中的吸收率較低且該藥物會對腸道菌群造成破壞。與口服AT相比，構(gòu)建PANA載藥顆粒在肝臟組織中表現(xiàn)出更好的藥物積累。此外，PANA干預(yù)有效恢復(fù)了腸道健康，重建了腸道菌群，并改善了腸道免疫力、屏障完整性和炎癥。

如下圖所示，該研究團隊使用mIRage對PANA的化學(xué)成分與空間分布進(jìn)行了鑒定。下圖為菊粉（益生元主要成分）、AT、PANA的紅外光譜圖。PANA中隨機選擇的樣品的紅外拉曼光譜如圖C（左）所示。AT中1523 cm^-1處的羰基吸收在菊粉樣品中沒有信號為AT的特征峰（菊粉無此吸收峰）。按照 1523 cm^-1（綠色）和 1036 cm^-1（紅色）的映射，活性 AT 和益生元基質(zhì)的圖像在掃描區(qū)域（黃色）顯示出相同的分布，這意味著 AT 和菊粉在顆粒中均勻混合。此外，在 PANA 顆粒中可以觀察到 AT 在 1580 cm^-1的苯吸收、1457 cm^-1的強 C-C 吸收和菊粉在 1164 cm^-1 的 C-O 拉伸。這些數(shù)據(jù)清楚地證實了活性藥物在益生元基質(zhì)中的封裝和相對均勻的分布。

 
該研究表明，與口服AT相比，PANA 治療可顯著抑制體重增加和脂肪沉積，降低血漿脂質(zhì)水平，并減輕肝臟脂肪變性和肝臟炎癥。這項研究提出了一種前瞻性的治療 NAFLD 的策略，即利用納米技術(shù)與功能性生物材料協(xié)同作用。

三、藥物干粉氣溶膠的納米化學(xué)研究

悉尼大學(xué)的陳克儉(Hak-Kim Chan)團隊借助mIRage等設(shè)備，探究了光學(xué)光熱紅外光譜法用于藥物干粉氣溶膠的納米化學(xué)分析。該結(jié)果以《Optical photothermal infrared spectroscopy for nanochemical analysis of pharmaceutical dry powder aerosols》為題發(fā)表于International journal of pharmaceutics 上。

 
在本研究中，該團隊旨在分析藥物和輔料在不同大小的固態(tài)藥物干粉吸入（DPI）氣霧劑顆粒中的分布。對顆粒化學(xué)成分進(jìn)行常規(guī)濕法測定，無法區(qū)分復(fù)雜DPI制劑中顆粒的空間分辨形態(tài)和化學(xué)成分，該團隊使用了基于光學(xué)光熱紅外技術(shù)（O-PTIR）的mIRage表征了從微米到納米級的藥物 DPI 制劑顆粒的化學(xué)成分。

這些制劑是通過噴霧干燥溶液或懸浮液制備的，該溶液或懸浮液包含吸入皮質(zhì)類固醇丙酸氟替卡松、長效β2-激動劑沙美特羅辛萘酸酯和輔料乳糖�；钚猿煞直�酸氟替卡松和沙美特羅辛萘酸酯廣泛用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病。該團隊通過mIRage光譜證實了與丙酸氟替卡松 (1746cm^-1、1702cm^-1、1661cm^-1 和 1612cm^-1)、沙美特羅辛萘甲酸酯 (1582 cm^-1) 和乳糖 (1080 cm^-1) 相關(guān)的峰的存在（見下圖）。

 
在從溶液噴霧干燥的各種粒徑顆粒中，藥物與乳糖峰相比沒有顯著差異，表明氣霧劑配方中的藥物和乳糖含量均勻。相反，懸浮噴霧干燥配方顯示從級聯(lián)撞擊器第1至第7階段收集的顆粒中的藥物含量增加，而乳糖含量降低，表明藥物-賦形劑分布比率不均勻。

 
該研究表明，O-PTIR 的定性化學(xué)成分與各種尺寸分?jǐn)?shù)的傳統(tǒng)濕化學(xué)分析相當(dāng)，表明mIRage采用的O-PTIR技術(shù)適合用作篩選固態(tài) DPI 物理化學(xué)性質(zhì)的寶貴分析平臺。
 
mIRage的特有優(yōu)勢：

• 亞微米空間分辨的紅外光譜和成像（~500 nm）；

• 與透射模式相媲美的反射模式下的圖譜效果；

• 非接觸測量模式—使用簡單快捷，無交叉污染風(fēng)險；

• 很少或無需樣品制備過程(無需薄片), 可測試厚樣品；

• 可透射模式下觀察溶液中的樣品；

• 實現(xiàn)同時同地相同分辨率的IR和Raman測試；

• 熒光顯微成像實現(xiàn)熒光標(biāo)記樣品快速定位。

O-PTIR光譜測試原理

 
mIRage-LS應(yīng)用領(lǐng)域

1. 環(huán)境微塑料

微塑料顆粒（~600 nm）的O-PTIR光譜及成像分析
(引自Microscopy Today, 2022, 17, 3, 76-85)

 
2. 高分子材料

1210 cm^-1處采集的PP/PTFE的O-PTIR光譜和顯微圖像
(引自Materials & Design, 211 (2021), 17, 110157)

 
3. 半導(dǎo)體

薄膜晶體管顯示器中污染物的O-PTIR分析

器件表面缺陷的紅外和拉曼光譜同步（同時間、同位置）分析
(引自Microscopy Today, 2020, 28, 3, 26-36)

 
4. 生命科學(xué)

腦組織的明場顯微圖像、O-PTIR光譜及成像分析
 

無熒光標(biāo)記條件下單個細(xì)胞的O-PTIR顯微光譜及成像分析
(引自Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine, 43 (2022) 102563)

 
5. 文物鑒定

柯羅19世紀(jì)繪畫作品中鋅皂異質(zhì)性的O-PTIR顯微光譜及成像分析
(引自Anal. Chem. 2022, 94, 7, 3103–3110)

 
mIRage國內(nèi)部分發(fā)表文章一覽

南京大學(xué)借助mIRage建立了一種新型的塑料表面亞微米尺度化學(xué)變化表征方法。該工作發(fā)表在知名期刊Nature Nanotechnology上。

中國農(nóng)業(yè)大學(xué)借助mIRage成功實現(xiàn)對玉米粉中痕量微塑料的原位可視化表征。該工作發(fā)表在Science of the Total Environment上。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)借助mIRage研究微塑料。該工作發(fā)表在Environmental Science & Technology上。

 
樣機體驗

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