文章題目：Plasma Biomarker Strategy for Selecting Patients With Alzheimer Disease for Antiamyloid Immunotherapies
研究單位：瑞典隆德大學(xué)
發(fā)表期刊：JAMA Neurology
IF：29
 
01 摘要

針對(duì)阿爾茨海默�。ˋD）的抗淀粉樣蛋白免疫療法正在興起，如何快速且低成本來(lái)篩選無(wú) tau 病理學(xué)晚期的Aβ 陽(yáng)性患者是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。本研究旨在評(píng)估血漿生物標(biāo)志物在評(píng)估阿爾茨海默�。ˋD）患者中Aβ陽(yáng)性狀態(tài)和tau負(fù)荷不同階段的有效性。BioFINDER-2隊(duì)列研究采用前瞻性方法，招募了存在認(rèn)知障礙的患者，并將其數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集（80%）和測(cè)試集（20%）。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中的磷酸化tau 217（p-tau217）與Aβ陽(yáng)性狀態(tài)有最強(qiáng)的相關(guān)性，并且在區(qū)分tau-PET負(fù)荷高低方面表現(xiàn)最佳。本研究提出了一個(gè)基于p-tau217的雙切點(diǎn)模型，可以減少對(duì)CSF或PET測(cè)試等具有侵入性和高成本檢測(cè)的需求，同時(shí)保持高靈敏度和特異性，幫助識(shí)別最有可能從抗淀粉樣蛋白療法中受益的AD患者。

02 主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果

首先通過(guò)Tau-PET或者檢測(cè)腦脊液Aβ42/40對(duì)隊(duì)列進(jìn)行Aβ 狀態(tài)鑒定。結(jié)果顯示：Aβ 陰性358例，其中349 例 （97.5%）的Tau-PET 較低，9 例 （2.5%）處于中間水平。Aβ 陽(yáng)性為554例，其中Tau-PET 較低的有293 例（52.9%），中等的145 例（26.2%），高的 116例 （20.9%）。

1、血漿 p-tau217 定義 Aβ 狀態(tài)的Two–Cut-Point（雙切點(diǎn)）模型

通過(guò)檢測(cè)血漿中的生物標(biāo)志物含量來(lái)識(shí)別低風(fēng)險(xiǎn)的患者群體，然后對(duì)可能的陽(yáng)性患者進(jìn)行Tau-PET掃描。結(jié)果顯示，隨著靈敏度的降低，可以節(jié)省更多的Tau-PET掃描次數(shù)，但需要在掃描量和靈敏度之間找到平衡點(diǎn)。在兩個(gè)隊(duì)列研究中，不同生物標(biāo)志物對(duì)應(yīng)的Tau-PET掃描節(jié)省百分比分別為11.1%-42.3%和5.4%-44.6%。依據(jù)血漿中pTau217濃度判斷的結(jié)果顯示，在兩個(gè)隊(duì)列中分別節(jié)省了42.3%和44.6%的掃描。

基于血漿生物標(biāo)志物建立模型來(lái)排除Aβ陰性個(gè)體（圖1A），其中血漿p-tau217因其高識(shí)別能力（AUC = 0.94; 95% CI, 0.90-0.97）被選為單一預(yù)測(cè)因子。

Two-Cut-Point法：通過(guò)設(shè)定兩個(gè)臨界點(diǎn)，將測(cè)試結(jié)果分為三類(lèi)，提高診斷的準(zhǔn)確性。本文即通過(guò)將血漿p-tau217的數(shù)值將隊(duì)列人群分為三類(lèi)，正常、不確定（灰色區(qū)域）和異常，建立用于排除Aβ陰性個(gè)體的模型。例如，0.159 ng/L 和 0.219 ng/L 被設(shè)定為臨界點(diǎn)，在保持至少90%的靈敏度和特異性的同時(shí)，最小化灰色區(qū)域（圖 1B）�；疑珔^(qū)域的人群代表了 Aβ 陰性和 Aβ 陽(yáng)性病例的混合（圖 1C 和 D）。在訓(xùn)練組中，該模型達(dá)到了0.94的敏感性（95% CI，0.92-0.96）和0.90的特異性（95% CI，0.87-0.94），只有13.3%的受試者被歸入灰色區(qū)域。在測(cè)試組中，敏感性和特異性分別為0.94（95% CI，0.90-0.98）和0.86（95% CI，0.77-0.95），17.1%的受試者處于灰色區(qū)域（圖1E和F）。該模型在測(cè)試組中將 28.2% 的受試者歸類(lèi)為真陰性，4.4% 為假陽(yáng)性，3.9% 為假陰性，63.5% 為真陽(yáng)性（圖 1G 和 H）。該方法的假陽(yáng)性和假陰性率低于 5%，意味著僅少數(shù)人群（17%） 需要 CSF 或 PET 檢測(cè)來(lái)確定 Aβ 狀態(tài)，從而減少了侵入性檢測(cè)的需求。

圖1 血漿生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)淀粉樣β（Aβ）狀態(tài)

 
2、預(yù)測(cè) Aβ 陽(yáng)性人群中的tau-PET 高負(fù)荷患者

本研究繼續(xù)探索了血漿生物標(biāo)志物在識(shí)別Aβ 陽(yáng)性人群中的tau-PET 高負(fù)荷患者的能力。使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法得到的AUCs（圖2A）與單獨(dú)使用血漿p-tau217相當(dāng)（測(cè)試組AUC = 0.92；95%CI，0.86-0.97）。

圖2B 表示血漿 p-tau217 濃度范圍內(nèi)tau-PET 高負(fù)荷的真假陽(yáng)性率，以及通過(guò)血漿 p-tau217預(yù)測(cè)而減少的 tau-PET 掃描率。

在A(yíng)β 陽(yáng)性人群中，假陰性越多，可以減少的 tau-PET 掃描就越多（圖 2C）。這表明在保持一定診斷準(zhǔn)確性的同時(shí)，可以通過(guò)血漿p-tau217的測(cè)量來(lái)減少對(duì)tau-PET掃描的需求。

圖2D 和2 E 展示了在不同的假陰性率（FNR）水平下，減少的tau-PET掃描率。假陰性率（FNR）從 5% 至 20%范圍內(nèi)，減少的tau-PET掃描頻率和假陰性率并未顯示過(guò)度擬合（圖2F）。當(dāng)假陰性率為10%時(shí)，測(cè)試組中的 tau-PET 掃描節(jié)省了 56.9%。

圖2 在預(yù)測(cè)的淀粉樣β（Aβ）陽(yáng)性受試者中通過(guò)PET成像預(yù)測(cè)Tau高負(fù)荷患者。

 
小結(jié)：血漿p-tau217不僅可以有效地排除Aβ陰性個(gè)體，還可以在A(yíng)β陽(yáng)性人群中識(shí)別出需要進(jìn)一步tau-PET掃描以確認(rèn)高tau負(fù)荷的患者。通過(guò)這種方法，可以顯著減少對(duì)侵入性tau-PET掃描的需求。

03 結(jié)論

在這項(xiàng)研究中，我們證明了血漿 p-tau217可排除 Aβ 陰性以及識(shí)別可能具有tau 高負(fù)荷的 Aβ 陽(yáng)性個(gè)體（圖 3），可避免大多數(shù) （80%-85%） 患者進(jìn)行 Aβ-PET 或 CSF檢測(cè)，當(dāng)FNR為10% 時(shí)tau-PET 掃描顯著減少57% 。因此血漿 p-tau217 可作為認(rèn)知障礙患者管理的初步篩選工具，在決定是否使用抗淀粉樣蛋白免疫療法治療AD時(shí)避免了不必要的侵入性檢測(cè)和昂貴的檢測(cè)費(fèi)用（圖 4）。

圖3 通過(guò)PET成像確定淀粉樣β（Aβ）狀態(tài)和Tau高負(fù)荷患者

圖4 用PET、腦脊液和p-Tau217檢測(cè)淀粉樣β（Aβ）狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)和模擬的工作流程