導讀聚焦

本期導讀匯聚了多項腫瘤代謝研究，從多角度展現了代謝過程如何影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和干預機制：

1. 活性內源性代謝物

色氨酸途徑的犬尿氨酸（Kyn）促進頭頸部鱗狀細胞癌HNSCC的增殖和轉移（Cancer Communications）；中樞代謝物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐藥腫瘤中過表達，腫瘤細胞通過模仿中樞神經系統(tǒng)的抗炎機制來逃避抗腫瘤免疫（Cancer Cell）；牛磺膽酸通過誘導髓源性抑制細胞的積累來加速癌癥轉移（Cell Metabolism）。

2. 線粒體代謝

MYG1通過其在細胞核和線粒體中的協(xié)同作用促進結直腸癌的糖酵解和腫瘤進展（Nature Communications）；在腫瘤研究之外，肝臟再生過程中，肝臟利用其代謝的不靈活性，通過脂質積累，抑制線粒體電子傳遞鏈ETC功能障礙的肝細胞的增殖，以保護肝臟健康（Science）。

 

導讀目錄

1. Cancer Communications | 頭頸部鱗狀細胞癌的代謝景觀揭示kynurenine/Siglec-15作為一種新的免疫逃逸機制

2. Cell Metabolism | 失調的生物鐘通過腸道微生物群引起髓源性抑制細胞的積累來加速癌癥轉移

3. Science | 線粒體代謝的不靈活性保護再生肝臟健康

4. Nature Chemical Biology | 腫瘤再生細胞通過PCK2依賴的磷脂重塑逃避鐵死亡

5. Cancer Cell | 腫瘤細胞通過中樞神經系統(tǒng)富集代謝物促進免疫突觸形成

6. Immunity | 禁食可改善NK細胞介導的抗腫瘤免疫

7. Cell Metabolism | 致癌脂肪酸氧化對睡眠不足患者晝夜節(jié)律的影響

8. Nature Communications | MYG1通過核-線粒體協(xié)作驅動糖酵解和結直腸癌的發(fā)展

 

資源領取

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01

Cancer Communications | 頭頸部鱗狀細胞癌的代謝景觀揭示kynurenine/Siglec-15作為一種新的免疫逃逸機制

代謝重編程和免疫逃逸是癌癥的兩個標志，代謝紊亂如何在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中驅動免疫逃逸尚不清楚。因此本研究的目的是探討HNSCC的代謝景觀及其驅動免疫逃逸的機制。

1. 對69例HNSCC患者的腫瘤組織以及鄰近正常組織進行氣相色譜-質譜（GC-MS）、液相色譜-質譜（LC-MS）檢測分析。結果表明，氨基酸是主要的差異代謝物類別，并且甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和色氨酸等幾種氨基酸途徑顯著富集。在HNSCC患者腫瘤組織中，參與色氨酸途徑的犬尿氨酸（Kyn）含量增加，且倍數差異變化最顯著。ROC分析結果證明Kyn對HNSCC有很好的診斷效能。

2. 體外和體內研究表明Kyn促進了HNSCC的增殖和轉移。腫瘤來源的Kyn被轉移到CD8+T細胞中，誘導T細胞功能衰竭，阻斷Kyn轉運體恢復其殺傷活性。小鼠體內靶向芳香烴受體（AhR）可降低Kyn介導的免疫抑制性受體Siglec-15表達，促進腫瘤內CD8+T細胞浸潤和殺傷能力。

3. 設計了創(chuàng)新的納米顆粒載體來遞送Siglec-15小干擾RNA（siS15），靶向siglece -15可以顯著提高PD-1抗體的治療效果，從而為后續(xù)的臨床治療提供了新的治療策略。

4. 在HNSCC患者隊列中發(fā)現siglece-15與HNSCC組織中AhR表達及CD8+PD-1+T細胞浸潤呈正相關。

參考文獻

Zhang XY, et al. Metabolic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs a novel kynurenine/Siglec-15 axis in immune escape. Cancer Commun (Lond). 2024

 

02

Cell Metabolism | 失調的生物鐘通過腸道微生物群引起髓源性抑制細胞的積累來加速癌癥轉移

髓源性抑制細胞（MDSCs）不僅可以直接促進免疫逃逸，還可以幫助腫瘤侵襲。生物節(jié)律平衡是哺乳動物應對外部環(huán)境的關鍵內在機制，生物節(jié)律異常與許多疾病密切相關。然而，MDSCs、晝夜節(jié)律與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的相互作用及對癌癥轉移的影響尚不清楚。本研究將中樞神經系統(tǒng)中的中樞時鐘與腫瘤環(huán)境中的MDSCs聯系起來，通過腸道微生物群及其衍生代謝物控制結直腸癌的轉移擴散，揭示了癌癥轉移的內在機制。

1. 連續(xù)4.5天定時監(jiān)測148例無遠端轉移的結直腸癌（CRC）患者、115例有遠端轉移的CRC患者和80例肺癌患者的體溫變化，結果表明無遠端轉移CRC患者體溫波動表現出明顯的晝夜節(jié)律，而發(fā)生遠處轉移CRC患者和肺癌患者體溫波動無節(jié)律性。

2. 構建多種節(jié)律紊亂小鼠模型，發(fā)現晝夜節(jié)律紊亂可誘導小鼠肺中MDSCs和功能失調的CD8+T細胞的積累，促進結直腸癌的肺轉移。

3. 16S DNA和宏基因組測序結果表明，節(jié)律紊亂小鼠的腸道菌群失調會誘導MDSCs在肺部的積累，促進了CRC的肺部轉移。

4. 非靶代謝組學和膽汁酸代謝組學分析表明，節(jié)律紊亂小鼠�；撬崮懰幔═CA）豐度高于對照小鼠。在抗生素治療后，節(jié)律紊亂小鼠的結直腸癌肺轉移明顯減輕，但給予TCA會導致CRC肺轉移加重。進一步檢測臨床轉移性CRC患者血清TCA水平，發(fā)現其水平顯著高于無轉移CRC患者和健康個體。

5. 體外實驗結果表明，TCA通過增強靶基因H3K4的單甲基化，在表觀遺傳層面促進MDSCs的免疫抑制功能和糖酵解，并在蛋白質水平上抑制E3泛素連接酶（CHIP）介導的 PDL1泛素化。

參考文獻

Liu JL, et al. Dysfunctional circadian clock accelerates cancer metastasis by intestinal microbiota triggering accumulation of myeloid-derived suppressor cells. Cell Metab. 2024

 

03

Science | 線粒體代謝的不靈活性保護再生肝臟健康

線粒體電子傳遞鏈(ETC)功能障礙常見于獲得性人類疾病，包括代謝相關的肝臟疾病。在肝再生過程中，增殖的肝細胞競爭并允許適應性增加的細胞更容易對再生器官的組成做出貢獻。本研究通過線粒體代謝譜和同位素示蹤技術研究了肝細胞在穩(wěn)態(tài)和再生條件下的代謝反應，發(fā)現電子傳輸鏈(ETC)功能障礙的肝細胞的增殖受到抑制，這種代謝不靈活性可以被小鼠肝臟用來促進增殖細胞群體的整體健康。

1. 線粒體代謝組檢測顯示，在肝臟再生過程中脂肪酸和酮體的水平增加，且不同區(qū)域線粒體的脂肪酸與酮體的上調比例與區(qū)域再生能力呈現正相關。此外，在肝臟再生過程中，利用[U-13C]棕櫚酸同位素示蹤（代謝流），檢測到大量M+2的β羥基丁酸及帶有標記的TCA循環(huán)產物，此外還觀察到顯著增加的M+2乙酰輔酶A。以上結果提示，在肝臟再生過程中其脂肪代謝能力上升。

2. 分別構建線粒體復合物Ⅰ~Ⅴ等位基因限制性敲除的小鼠模型，結果發(fā)現在經過肝臟切除術后僅有敲除Ndufa9（復合物Ⅰ）和Cox10（復合物Ⅴ）的小鼠存活，但后者的肝臟無法再生，且發(fā)生脂肪堆積。

3. 進一步對Cox10敲除小鼠的肝臟進行代謝組檢測和CHIP-seq，發(fā)現乙酰輔酶A及組蛋白乙�；�水平下降，導致與細胞周期有關的基因表達下降，進而影響肝臟再生；此外，通過[U-13C]葡萄糖及[U-13C]乙酸鈉同位素示蹤（代謝流），發(fā)現在電子傳遞鏈功能障礙的背景下，脂肪酸的積累通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）的表達，阻止了丙酮酸向乙酰輔酶A的轉化，進一步加劇了代謝不靈活性。

參考文獻

Wang X, Menezes CJ, Jia Y,  et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration. Science. 2024.

 

04

Nature Chemical Biology | 腫瘤再生細胞通過PCK2依賴的磷脂重塑逃避鐵死亡

 

腫瘤干細胞是一類可自我更新、具有高度致瘤性的癌細胞亞群，對各種抗癌治療具有抗性；鐵死亡是一種鐵依賴的、以膜磷脂多不飽和脂肪酸鏈過氧化為核心的細胞死亡方式。然而，腫瘤干細胞是否通過耐受鐵死亡來介導放療抵抗尚不清楚。本研究通過定量質譜檢測、脂質組學、氧化還原脂質組學及基因編輯等技術，闡釋了腫瘤再生細胞通過重塑膜磷脂耐受鐵死亡進而抵抗腫瘤放化療的機制，揭示了線粒體及線粒體代謝酶PCK2在調控腫瘤細胞ACSL4相關磷脂重塑中的關鍵作用。

1. 研究首先通過3D纖維軟膠培養(yǎng)模型篩選和富集了具有干性特征的腫瘤再生細胞（TRCs）。氧化還原脂質組學分析發(fā)現，這類腫瘤再生細胞可通過降低鐵死亡敏感性來逃避放療。

2. 隨后通過脂質組學分析發(fā)現TRCs的PUFA-PLs顯著降低，進一步篩選聚焦長鏈脂酰CoA合成酶ACSL4。磷酸化蛋白質組學、分子動力學模擬結合3種底物與ACSL4的結合實驗揭示了T679號位點的磷酸化對于維持ACSL4酶活性至關重要，并決定了細胞對鐵死亡的敏感性。

3. 試圖尋找調節(jié)ACSL4 T679磷酸化的關鍵激酶或磷酸酶。定量質譜分析篩選出一種參與糖異生的激酶PCK2，siRNA 轉染、免疫熒光、細胞組分分析、免疫共沉淀、WB和體外激酶試驗均證明了PCK2可以直接磷酸化ACSL4。

4. 最后確定調節(jié)PCK2表達的轉錄因子。SiRNA轉染發(fā)現僅敲低STAT3可消除TRC中的PCK2下調，泛素化蛋白質檢測發(fā)現TRC中PCK2的泛素化水平增加。轉錄組測序、免疫沉淀和免疫印跡分析等結果證實，轉錄因子STAT3的激活在調節(jié)PCK2表達中至關重要，因此導致TRC對鐵死亡敏感性降低。

參考文獻

Li Z, Xu ZM, Chen WP, et al. Tumor-repopulating cells evade ferroptosis via PCK2-dependent phospholipid remodeling. Nat Chem Biol. 2024.

 

05

Cancer Cell | 腫瘤細胞通過中樞神經系統(tǒng)富集代謝物促進免疫突觸形成

腫瘤細胞為了生存，通常會采用各種策略來逃避免疫監(jiān)視。中樞神經系統(tǒng)（CNS）具有多種抑制免疫反應的功能。目前腫瘤和中樞神經系統(tǒng)是否有相似的免疫抑制機制尚不清楚。本研究通過多組學數據發(fā)現CNS富集的N-乙酰轉移酶8樣蛋白（NAT8L）及其代謝物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐藥腫瘤中過表達，腫瘤細胞通過模仿中樞神經系統(tǒng)的抗炎機制來逃避抗腫瘤免疫，NAT8L和NAA是增強抗癌藥物療效的潛在靶點。

1. 通過代謝組學分析表明，在耐藥腫瘤中，最顯著的代謝途徑是丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，其中N-乙酰天冬氨酸（NAA）、N-乙酰天冬氨酸谷氨酸（NAAG）和天冬氨酸（NAA的主要前體）含量較高。轉錄組學數據進一步表明，N-乙酰轉移酶8樣蛋白（NAT8L），即NAA的合成酶，是耐藥腫瘤樣本中上調最多的基因之一。

2. 使用藥物親和反應靶標穩(wěn)定性（DARTS）方法對未經NAA處理和經NAA處理的NK細胞的細胞裂解物進行蛋白質組學分析，發(fā)現lamin A蛋白是73種NAA結合候選蛋白中最富集的蛋白之一。

3. 通過western blotting和液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）驗證了NAA處理的NK細胞和CD8+T細胞中l(wèi)amin A-K542的乙酰化，進一步研究發(fā)現NK細胞和CD8+T細胞中K542乙酰化的lamin A蛋白的水平與腫瘤組織中NAT8L的水平呈正相關。

參考文獻

Li Y, Huang M, Wang M, et al. Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite. Cancer Cell. 2024.

 

06

Immunity | 禁食可改善NK細胞介導的抗腫瘤免疫

自然殺傷細胞（NK）是循環(huán)的細胞毒性淋巴細胞，在宿主對抗癌癥的免疫中起關鍵作用。禁食與改善癌癥預后有關。本研究發(fā)現禁食小鼠脾臟中的NK細胞通過脂肪酸和糖皮質激素濃度的升高進行代謝重組，通過增加Cpt1a酶的表達來增加脂肪酸代謝，Cpt1a的缺失會損害NK細胞的存活和功能。本研究揭示了飲食限制和優(yōu)化的先天免疫反應之間的聯系，有可能提高免疫療法的效果。

1. 對隨意飲食和禁食小鼠的NK細胞和總CD8+T細胞進行了全面的細胞能量代謝分析，結果顯示，兩種細胞的糖酵解能力都出現了顯著下降，僅在禁食的小鼠NK細胞中觀察到了OXPHOS（氧化磷酸化）能力的維持。

2. 使用單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術對控制飲食（CFD）和自由飲食小鼠的NK細胞進行分析，結果發(fā)現在CFD組NK細胞中脂肪酸代謝基因呈現上調的趨勢。進一步研究發(fā)現，參與脂肪酸代謝的關鍵酶編碼基因，如Cpt1a，其表達量增加；同時，與糖酵解過程相關的基因Ldha的表達量減少。

3. 將成熟的CD45.1表達的脾臟NK細胞轉移到CD45.2表達的受體小鼠中，發(fā)現禁食后脾臟和血液中的NK細胞數量減少，骨髓中數量增加。使用iNkp46tdTomato小鼠模型，標記成熟的外周NK細胞，發(fā)現禁食期間NK細胞重新分布到骨髓中。

參考文獻

Delconte RB, Owyong M, Santosa EK, et al. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity. 2024.

 

07

Cell Metabolism | 致癌脂肪酸氧化對睡眠不足患者晝夜節(jié)律的影響

生物鐘紊亂是現代生活方式的一個顯著特征，睡眠不足（Sleep deficiency, SD）會破壞生物鐘，觸發(fā)包括免疫功能障礙、代謝紊亂等多種病理過程，改變了包括葡萄糖、谷氨酸、膽汁酸和脂質代謝在內的多種代謝過程的振蕩。然而，代謝重構如何感應節(jié)律紊亂并影響SD增強的癌癥發(fā)展尚不清楚。本研究通過轉錄組學和代謝組學分析，揭示了脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation, FAO）作為生物鐘的感應器，將SD誘導的生物鐘紊亂與肺腫瘤發(fā)生的腫瘤代謝信號聯系起來。

1. 將小鼠肺組織（對照組和SD處理組）進行轉錄組和代謝組分析。轉錄組結果顯示，對照組的FAQ基因表現出節(jié)律模式，而SD處理組織的FAO基因顯著紊亂。代謝組結果表明，SD組肺組織的振蕩脂質代謝物數量顯著減少。這些表明FAO在基因表達和代謝功能水平上能感知到SD誘導的晝夜節(jié)律紊亂，進一步研究證實FAO在SD增強的肺癌發(fā)生中起到關鍵作用。

2. 通過轉錄數據比較，發(fā)現ACSL1蛋白是SD誘導FAO節(jié)律紊亂從而促進肺癌發(fā)展的關鍵分子。進一步探索機制，發(fā)現SD導致的晝夜節(jié)律紊亂使CLOCK蛋白失調，從而引起ACSL1的過度激活，后者將PA轉化為PA-CoA，PA-CoA進而刺激FAO促進肺癌腫瘤的生長。

3. 在SD條件下，對腫瘤小鼠進行給藥實驗，發(fā)現定時給予β-內啡肽能夠重置CLOCK和ACSL1的節(jié)律表達，從而緩解SD增強的腫瘤發(fā)生，也許能作為一種潛在的腫瘤療法。

參考文獻

Peng et al., Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis. Cell Metabolism. 2024

 

08

Nature Communications | MYG1通過核-線粒體協(xié)作驅動糖酵解和結直腸癌的發(fā)展

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常見的惡性腫瘤。腫瘤的代謝重構是其在復雜應激條件下生存的關鍵策略，但在結直腸癌中的分子機制尚不完全清楚。MYG1是一種3′-5′ RNA外切酶，在細胞線粒體功能中扮演重要角色。本研究旨在闡明MYG1如何通過其在細胞核和線粒體中的協(xié)同作用，獨立于其外切酶活性，從而促進結直腸癌的糖酵解和腫瘤進展。

1. 通過測量MYG1在結直腸癌和配對的正常粘膜樣本中的表達水平，研究發(fā)現MYG1在CRC中的表達上調，高表達的MYG1促進了糖酵解和CRC的進展，而這一作用與其外切酶活性無關。

2. MYG1在核和線粒體中均有功能。進一步研究1中的機制，發(fā)現核內的MYG1能夠招募HSP90/GSK3β復合體，進而促進PKM2的磷酸化，增加其穩(wěn)定性。PKM2作為一種關鍵的糖酵解酶，其轉錄激活了MYC，并推動了MYC介導的糖酵解。同時，c-Myc也能轉錄上調MYG1的表達，形成了一個正反饋循環(huán)，推動CRC的發(fā)展。另一方面，線粒體內的MYG1則抑制了氧化磷酸化（OXPHOS），并阻止了細胞色素C（Cyt c）從線粒體的釋放，抑制了細胞凋亡。

3. 在臨床層面，攜帶KRAS突變的CRC患者表現出MYG1的高表達，并與高水平的糖酵解和較差的預后相關。因此，針對MYG1的治療可能擾亂CRC的代謝平衡，并為CRC的診斷和治療提供了潛在的靶點。

參考文獻

Chen, J., Duan, S., et al. MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear mitochondrial collaboration. Nature Communications. 2024

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