苯是一種公認(rèn)的惡性血液腫瘤致癌物，即使低于1ppm的空氣中苯也會導(dǎo)致非致癌性的血液毒性作用，如血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和造血能力抑制。目前只報道了苯血毒性與腸道微生物群或代謝的相關(guān)性，而缺乏因果關(guān)系的系統(tǒng)證據(jù)。

2024年3月首都醫(yī)科大學(xué)高艾團(tuán)隊(duì)在Gut Microbes期刊上發(fā)表了題為“Gut microbiota-palmitoleic acid-interleukin-5 axis orchestrates benzene-induced hematopoietic toxicity”的研究型文章。本研究揭示了腸道微生物群-長鏈脂肪酸（LCFAs）-白細(xì)胞介素5（IL-5）軸參與了小鼠苯誘導(dǎo)的造血毒性。苯通過破壞腸道屏障導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，特別是與LCFAs相關(guān)的細(xì)菌，這種改變導(dǎo)致血漿LCFAs異常升高，從而通過CPT2（carnitine palmitoyltransferase 2）介導(dǎo)的FAO功能障礙加劇了苯相關(guān)的免疫炎癥和造血損傷。使用益生菌可改善小鼠腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，有利于造血功能的恢復(fù)。因此，本研究為苯誘導(dǎo)血液毒性的潛在機(jī)制提供了新的見解，并強(qiáng)調(diào)了益生菌對苯毒性相關(guān)的不良血液結(jié)局的潛在保護(hù)作用。（麥特繪譜為本研究提供Q300代謝組檢測服務(wù)）

技術(shù)路線圖

苯暴露引起小鼠炎癥和造血損傷

將雄性C57BL/6J小鼠分別暴露于5、25和125mg/kg的苯中45天，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明5mg/kg苯已經(jīng)顯著干擾小鼠造血干細(xì)胞（HSC）的更新和分化能力。對小鼠血漿中12種細(xì)胞因子的測量顯示，促炎因子IL-5以劑量依賴性的方式顯著改變。

圖1. 苯暴露45天后小鼠體重和造血損傷表型的變化

苯暴露破壞了小鼠腸粘液屏障和微生物組成

ABPAS染色檢測結(jié)果表明，苯暴露小鼠的黏液層受到嚴(yán)重破壞，主要表現(xiàn)為壺狀細(xì)胞增生、排列混亂、黏液面積減少。通過16S三代全長測序和qPCR定量結(jié)果表明，苯暴露小鼠腸道內(nèi)容物中在物種水平上鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）減少，嗜酸擬桿菌（Bacteroides acidifaciens）增加。

圖2. 苯暴露后小鼠腸道菌群組成的改變

苯暴露導(dǎo)致小鼠血漿脂肪酸異常升高

小鼠血漿全定量代謝組學(xué)檢測結(jié)果表明，脂肪酸肉豆蔻烯酸MOA（Myristoleic acid）、肉豆蔻酸MA（Myristic acid）、棕櫚油酸POA（palmitoleic acid）、10Z-十七烯酸HA（10Z-Heptadecenoic acid）、十八碳一烯酸OA（Oleic acid）和 DHA（docosahexanoic acid） 在苯暴露小鼠中持續(xù)上調(diào)，并且與造血損傷參數(shù)、鼠乳桿菌和嗜酸擬桿菌顯著相關(guān)。

圖3. 苯暴露45天后小鼠血漿代謝物譜的改變

腸道菌群通過驅(qū)動棕櫚油酸調(diào)節(jié)苯誘導(dǎo)的造血損傷

利用125mg/kg苯處理的供體小鼠的糞便進(jìn)行了糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)，苯受體小鼠中鼠乳桿菌的豐度顯著低于對照受體小鼠，并且苯受體小鼠中只有MA和POA發(fā)生了顯著改變。

圖4. 腸道微生物群通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝參與苯誘導(dǎo)的造血損傷

血漿棕櫚油酸（POA）增加促進(jìn)小鼠炎癥和造血損傷

通過灌胃給予苯暴露小鼠POA，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充POA更顯著地抑制了苯暴露小鼠BM細(xì)胞中CPT2的表達(dá)，并使小鼠血漿中IL-5水平增加。

圖5. 升高的LCFAs促進(jìn)苯誘導(dǎo)的造血毒性

CPT2過表達(dá)可減輕免疫炎癥和造血損傷

通過qPCR、Western blotting和免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CPT2過表達(dá)的苯暴露小鼠的血漿IL-5水平顯著下調(diào)，造血干細(xì)胞比值和外周血細(xì)胞水平也顯著逆轉(zhuǎn)。

圖6. CPT2過表達(dá)對苯致造血損傷的影響

口服益生菌可保護(hù)小鼠免受苯誘導(dǎo)的造血損傷

從暴露的第一天起，給對照組和苯暴露小鼠口服商業(yè)益生菌劑（Bifico, 含有 Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus and Enterococcus faecalis），qPCR結(jié)果表明，添加益生菌顯著增加了苯暴露小鼠腸道內(nèi)容物中鼠乳桿菌的豐度，并且顯著逆轉(zhuǎn)苯暴露小鼠的血漿POA和IL-5水平。

圖7. 補(bǔ)充益生菌可保護(hù)小鼠免受苯誘導(dǎo)的造血損傷

小結(jié)

慢性苯中毒和苯致白血病是苯暴露人群的重大健康威脅，由于缺乏對相關(guān)機(jī)制的了解，針對苯引起的不良血液學(xué)結(jié)果的個體的病因特異性治療和預(yù)防策略的選擇是有限的。本研究有助于闡明腸道微生物群-POA-IL-5軸對苯誘導(dǎo)的造血毒性的影響。值得注意的是，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，使用益生菌可能有助于預(yù)防或保護(hù)因暴露于苯而引起的造血損傷。

參考文獻(xiàn)

Zhang L, et al. Gut microbiota-palmitoleic acid-interleukin-5 axis orchestrates benzene-induced hematopoietic toxicity. Gut Microbes. 2024.

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