機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的心血管疾病線粒體功能障礙：新機(jī)制和治療靶點
線粒體（mitochondrion）是一種在大多數(shù)真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞器，具有雙膜結(jié)構(gòu)，利用有氧呼吸產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），這是細(xì)胞的主要能量來源。除了能量轉(zhuǎn)換、線粒體脂肪酸合成、鈣離子的攝取、儲存和釋放和細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)外，線粒體還參與程序性細(xì)胞死亡、鈣信號傳導(dǎo)、細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)、類固醇合成、激素信號和免疫信號傳導(dǎo)。
在心血管系統(tǒng)中，線粒體內(nèi)的氧化磷酸化是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生 ATP 的主要來源，而呼吸鏈產(chǎn)生的副產(chǎn)物維持氧化還原平衡。線粒體質(zhì)量控制（MQC），包括抗氧化防御、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、線粒體 DNA 修復(fù)、線粒體動力學(xué)、線粒體自噬和線粒體生物合成，在整個心血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。然而，線粒體功能障礙常伴有代謝紊亂、過度氧化應(yīng)激和離子過載，并參與各種心血管疾�。–VDs）的發(fā)生發(fā)展。
已經(jīng)表明，機(jī)械應(yīng)力與心血管穩(wěn)態(tài)和功能障礙密切相關(guān)。心臟收縮和舒張引起的變形以及血流產(chǎn)生的血流動力學(xué)不斷刺激細(xì)胞并調(diào)節(jié)下游機(jī)械信號。生理機(jī)械應(yīng)力是心血管發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的，而異常機(jī)械應(yīng)力（包括高循環(huán)拉伸和擾動流）是致病性的。許多研究揭示了心血管系統(tǒng)中機(jī)械應(yīng)力與線粒體之間的聯(lián)系，表明線粒體作為機(jī)械敏感細(xì)胞器參與心血管病理與生理過程。
最近，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院及北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的科研團(tuán)隊在一篇綜述中探討了心血管疾病中不同機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)線粒體功能障礙時線粒體在心血管生理學(xué)中的機(jī)制和信號通路，以尋找靶向線粒體功能障礙的潛在治療方法。研究成果發(fā)表在 Biomedicine & Pharmacotherapy 期刊題為“Mechanical stress induced mitochondrial dysfunction in cardiovascular diseases: Novel mechanisms and therapeutic targets”。
心血管細(xì)胞中線粒體對機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)
機(jī)械應(yīng)力代表調(diào)節(jié)細(xì)胞通路和組織功能的各種機(jī)械力，包括應(yīng)力（由定向壁表面積歸一化的力）、拉伸、壓力、壓縮和剛度。在心血管系統(tǒng)中，由于心臟的收縮和舒張，心臟組織和血管壁中的細(xì)胞（心血管細(xì)胞）暴露在機(jī)械環(huán)境中。機(jī)械力主要有三個方向：剪切應(yīng)力、靜水壓力和循環(huán)拉伸。流動剪切應(yīng)力分為不同的模式：正常剪切應(yīng)力（層流剪切應(yīng)力，LSS）、低剪切應(yīng)力（LSS）和振蕩剪切應(yīng)力（OSS）。心血管系統(tǒng)中的主要機(jī)械應(yīng)力如圖1所示。在心血管細(xì)胞中，大量研究表明，生理機(jī)械應(yīng)力（主要是剪切應(yīng)力和循環(huán)拉伸）維持線粒體穩(wěn)態(tài)，而病理性機(jī)械應(yīng)力擾亂線粒體質(zhì)量控制，損害電子轉(zhuǎn)移鏈（ETC）中 ATP 的產(chǎn)生，并導(dǎo)致 Ca2+ 異常轉(zhuǎn)運以及 ROS 積累觸發(fā)的氧化應(yīng)激。
圖1 心血管系統(tǒng)機(jī)械應(yīng)力示意圖。血管的直線、通暢的部位產(chǎn)生層流剪切應(yīng)力（LSS），血流紊亂的血管分支和心臟瓣膜產(chǎn)生振蕩剪切應(yīng)力（OSS）。血液的重力產(chǎn)生垂直于血管壁和心臟的靜水壓力。心臟收縮和舒張引起的變形以及血流產(chǎn)生的血流動力學(xué)不斷在心臟和血管中產(chǎn)生圓周循環(huán)拉伸�？招募^表示血流方向，實心箭頭表示機(jī)械應(yīng)力方向。
在體外，10% 的環(huán)狀單軸拉伸增加了心肌細(xì)胞的線粒體質(zhì)量和 ATP 產(chǎn)生，沒有 ROS 過度產(chǎn)生，也沒有 Ca2+ 過載；15 dynes/cm2 的剪切應(yīng)力通過降低血漿成員膽固醇來促進(jìn)內(nèi)皮線粒體 ATP 的產(chǎn)生，表明生理機(jī)械應(yīng)力對于維持線粒體能量供應(yīng)是必需的。此外，線粒體功能的機(jī)械應(yīng)力調(diào)控依賴于線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的適應(yīng)。兔心臟的攣縮、靜息和拉伸實驗顯示，與靜息相比，拉伸誘導(dǎo)的線粒體形狀更細(xì)長。線粒體網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為可以增強(qiáng)線粒體通訊，更快地傳輸電子，并實現(xiàn)細(xì)胞范圍的機(jī)械信號傳導(dǎo)。與靜態(tài)（0%）、異常低（6%）或病理性高（50%）幅度拉伸相比，生理性（25%）拉伸維持了線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使 ATP 最大化，mtROS 最小化。同樣，在產(chǎn)生單向血流的胸降主動脈中觀察到生理性線粒體，但在血流紊亂的分叉部位則沒有。
線粒體對細(xì)胞外機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)至少部分取決于機(jī)械敏感離子通道。Piezo1 與剪切應(yīng)力機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和 Ca2+ 內(nèi)流細(xì)胞相關(guān)。LSS 至少部分通過 Piezo1 相關(guān)通路激活 ECs 中的 ERK5/Klf2 軸，并可能通過線粒體自噬來實現(xiàn)。因此，Piezo1 可能是與線粒體機(jī)械反應(yīng)相關(guān)的重要受體，調(diào)節(jié)抗炎因子 Klf2 和動脈病變的形成。此外，Piezo1 通道活化通過促進(jìn)血管 ECs 中的線粒體呼吸和糖酵解來誘導(dǎo) ATP 的產(chǎn)生，表明 Piezo1 通道在內(nèi)皮 ATP 產(chǎn)生中具有新的作用。
總體而言，心血管細(xì)胞持續(xù)暴露于機(jī)械微環(huán)境，具有適應(yīng)機(jī)械應(yīng)力的特定結(jié)構(gòu)和機(jī)制，而線粒體在這種適應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。值得注意的是，線粒體是否能直接感知機(jī)械刺激以及這一過程中的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)心血管疾病中的線粒體功能障礙
1. 壓力超負(fù)荷誘發(fā)的心力衰竭
心力衰竭（HF）是一種由心臟泵血功能失常引起的慢性疾病，其特征是多方面心臟功能不全，如心臟收縮和/或舒張功能受損、射血分?jǐn)?shù)降低、心室充盈。心臟充盈壓長期升高是心衰發(fā)生的關(guān)鍵原因，因為機(jī)械應(yīng)力超負(fù)荷會破壞細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間穩(wěn)態(tài)，其中線粒體功能障礙起重要作用。值得注意的是，壓力超負(fù)荷期間的機(jī)械力同時涉及心肌拉伸和應(yīng)力的影響，共同誘發(fā)機(jī)械力超載。
機(jī)械應(yīng)力超負(fù)荷誘導(dǎo) HF 中線粒體代謝異常。對小鼠和大鼠的血管收縮模型的研究證明，心衰與脂肪酸氧化減少、糖酵解增加以及線粒體呼吸受損有關(guān)。線粒體功能障礙歸因于機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的線粒體微觀結(jié)構(gòu)異常和多種酶的缺乏，例如酰基輔酶A（CoA），一種脂肪酸代謝調(diào)節(jié)劑，在小鼠和人類衰竭的心臟中減少。在小鼠中，酰基輔酶A合成酶1（ACSL1）的過表達(dá)可防止長鏈脂肪酸氧化障礙并增加線粒體能量電位（PCr：ATP），從而減輕心肌肥大并改善心臟功能。使用左心室輔助裝置進(jìn)行機(jī)械卸載可恢復(fù)心衰患者的 CoA 表達(dá)，類似于小鼠中 ACSL1 的過表達(dá)。如上所述，線粒體呼吸受損會誘導(dǎo)過多的 mtROS 產(chǎn)生，從而導(dǎo)致心臟損傷。煙酰胺核糖（NR）通過 NAD+/Sirtuin3/MnSOD 軸減少 mtROS 的產(chǎn)生和 NLRP3 炎癥小體的活化，從而防止應(yīng)力負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟功能障礙。
機(jī)械敏感蛋白也參與 HF 中病理性機(jī)械應(yīng)力向線粒體的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Piezo1 在心臟衰竭患者中表達(dá)增加。心肌梗死后，異常機(jī)械應(yīng)力激活 Piezo1 并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 過載，進(jìn)一步激活鈣調(diào)蛋白激酶II（CaMKII），導(dǎo)致 Ca2+ 滲漏和心律失常。因此，超負(fù)荷機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的 Piezo1 過度激活是 HF 期間線粒體信號傳導(dǎo)的起始。
最近，研究發(fā)現(xiàn)，參與 Hippo 通路的機(jī)械敏感轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白1（Yap1），由于機(jī)械應(yīng)力超負(fù)荷而損害線粒體生物合成，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大。與 TEAD1基序結(jié)合（TEAD1-Yap1）的 Yap1 活化會抑制 Drp1 和 Mfn1 的表達(dá)，導(dǎo)致更多的絲狀和分叉狀的異常線粒體形態(tài)以及呼吸功能下降。
此外，機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的 HF 線粒體功能障礙也與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。單胺氧化酶（MAO）-B是一種線粒體黃素蛋白酶，主要分布于中樞，負(fù)責(zé)代謝腦中多巴胺。MAO 的激活增強(qiáng)了 mtROS 的形成并降低了線粒體膜電位，表明了機(jī)械應(yīng)力下 HF 的新發(fā)病機(jī)制。
壓力超負(fù)荷誘導(dǎo) HF 中線粒體功能障礙的分子機(jī)制如圖2左側(cè)所示。壓力超負(fù)荷引起的代謝異常會損害線粒體呼吸并誘發(fā)氧化應(yīng)激，其中機(jī)械敏感受體相關(guān)通路在這一過程中起重要作用。重要的是，促進(jìn)新陳代謝和增強(qiáng)線粒體功能有助于心臟抵抗機(jī)械應(yīng)力相關(guān)病理。改善線粒體功能有利于心肌細(xì)胞對代謝物的利用，揭示了從力學(xué)和代謝角度治療心力衰竭的前景。
2. 動脈粥樣硬化剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙
單層血管 ECs 與血流直接接觸，并不斷感知機(jī)械刺激。ECs 是抑制白細(xì)胞過度浸潤的重要屏障，其損傷通常是動脈粥樣硬化的開始。與動脈直線部分的 LSS 相比，動脈粥樣硬化斑塊往往發(fā)生在具有 OSS 的動脈彎曲和分支處，這表明剪切應(yīng)力對內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
已知 LSS 有益于內(nèi)皮屏障功能和體內(nèi)平衡，其中線粒體在這一過程中起重要作用。它是線粒體動力學(xué)、生物合成、呼吸和抗氧化功能所必需的，并維持內(nèi)皮 Ca2+ 體內(nèi)平衡，促進(jìn)抗炎作用。相反，擾動流或 OSS 往往是有害的。牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的體外研究表明，OSS 通過 NADPH 氧化酶和 JNK 活化增強(qiáng) mtROS 的產(chǎn)生。OSS 會損害線粒體呼吸并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而阻斷自噬通量，同時增加 LC3-II/LC3-I 比值和 p62 水平，導(dǎo)致 mtDNA 損傷。最近，有研究闡明，OSS 和促炎刺激通過改變 KLF2 表達(dá)來抑制關(guān)鍵的線粒體抗氧化蛋白 UCP2，而提高 UCP2 水平可能具有抗動脈粥樣硬化的治療潛力。OSS 誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化中線粒體功能障礙的分子機(jī)制如圖2右側(cè)所示。
因此，ECs 中的線粒體在不同剪切應(yīng)力下具有不同的響應(yīng)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。闡明不同剪切應(yīng)力下 ECs 線粒體的分子機(jī)制將有助于找到合適的潛在治療靶點。此外，了解其他細(xì)胞類型（如血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞）在剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化期間線粒體功能中的變化十分重要。它將為推動疾病治療的潛在機(jī)制提供有價值的見解，并可能為緩解動脈粥樣硬化相關(guān)并發(fā)癥提供潛在的治療靶點。
圖2 壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心力衰竭（HF）和振蕩剪切應(yīng)力誘導(dǎo)動脈粥樣硬化中線粒體功能障礙的分子機(jī)制。紅色細(xì)箭頭表示增加或激活，而綠色細(xì)箭頭表示減少或失活。
3. 線粒體相關(guān)VSMC表型轉(zhuǎn)化的力學(xué)視角
VSMC 表型的可塑性已被廣泛探討。VSMCs 在導(dǎo)致多種血管疾病的病理因素刺激下可由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成巨噬細(xì)胞樣表型。重要的是，線粒體通過代謝重編程和 Ca2+ 穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) VSMC 表型。線粒體網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞骨架相互作用以響應(yīng)剛度和血流動力學(xué)，表明線粒體在 VSCM 表型轉(zhuǎn)變中的作用受機(jī)械應(yīng)力的調(diào)節(jié)。然而，機(jī)械應(yīng)力在不同血管疾病中如何通過線粒體調(diào)控 VSMC 表型的具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。
心血管疾病在生理性機(jī)械應(yīng)力下的線粒體功能和病理性機(jī)械應(yīng)力下的線粒體功能障礙。
綜上所述，機(jī)械應(yīng)力引起的線粒體功能障礙是解釋心血管疾病機(jī)制的至關(guān)重要且不可否認(rèn)的因素，可作為治療心血管疾病的重要潛在靶點。目前許多研究都將線粒體功能障礙作為心血管功能障礙的指標(biāo)，但線粒體如何誘導(dǎo)心血管細(xì)胞的病理過程，如異常細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞死亡等需要進(jìn)一步研究。此外，對機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)的線粒體相關(guān)信號通路的不完全理解阻礙了尋找治療 CVDs 的新靶點。因此，需要更多的證據(jù)來證明線粒體是否可以直接感知機(jī)械刺激。除了心衰和動脈粥樣硬化外，亟需更多的研究來探索機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的線粒體功能變化在其他心血管疾病（如心律失常、動脈瘤、高血壓和內(nèi)皮損傷）中的作用和機(jī)制，以及闡明心血管系統(tǒng)中不同應(yīng)力的相互作用及其分子機(jī)制。
參考文獻(xiàn)：Ren H, Hu W, Jiang T, Yao Q, Qi Y, Huang K. Mechanical stress induced mitochondrial dysfunction in cardiovascular diseases: Novel mechanisms and therapeutic targets. Biomed Pharmacother. 2024 May;174:116545. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116545. Epub 2024 Apr 10. PMID: 38603884.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38603884/
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已經(jīng)表明，機(jī)械應(yīng)力與心血管穩(wěn)態(tài)和功能障礙密切相關(guān)。心臟收縮和舒張引起的變形以及血流產(chǎn)生的血流動力學(xué)不斷刺激細(xì)胞并調(diào)節(jié)下游機(jī)械信號。生理機(jī)械應(yīng)力是心血管發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的，而異常機(jī)械應(yīng)力（包括高循環(huán)拉伸和擾動流）是致病性的。許多研究揭示了心血管系統(tǒng)中機(jī)械應(yīng)力與線粒體之間的聯(lián)系，表明線粒體作為機(jī)械敏感細(xì)胞器參與心血管病理與生理過程。
最近，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院及北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的科研團(tuán)隊在一篇綜述中探討了心血管疾病中不同機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)線粒體功能障礙時線粒體在心血管生理學(xué)中的機(jī)制和信號通路，以尋找靶向線粒體功能障礙的潛在治療方法。研究成果發(fā)表在 Biomedicine & Pharmacotherapy 期刊題為“Mechanical stress induced mitochondrial dysfunction in cardiovascular diseases: Novel mechanisms and therapeutic targets”。
心血管細(xì)胞中線粒體對機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)
機(jī)械應(yīng)力代表調(diào)節(jié)細(xì)胞通路和組織功能的各種機(jī)械力，包括應(yīng)力（由定向壁表面積歸一化的力）、拉伸、壓力、壓縮和剛度。在心血管系統(tǒng)中，由于心臟的收縮和舒張，心臟組織和血管壁中的細(xì)胞（心血管細(xì)胞）暴露在機(jī)械環(huán)境中。機(jī)械力主要有三個方向：剪切應(yīng)力、靜水壓力和循環(huán)拉伸。流動剪切應(yīng)力分為不同的模式：正常剪切應(yīng)力（層流剪切應(yīng)力，LSS）、低剪切應(yīng)力（LSS）和振蕩剪切應(yīng)力（OSS）。心血管系統(tǒng)中的主要機(jī)械應(yīng)力如圖1所示。在心血管細(xì)胞中，大量研究表明，生理機(jī)械應(yīng)力（主要是剪切應(yīng)力和循環(huán)拉伸）維持線粒體穩(wěn)態(tài)，而病理性機(jī)械應(yīng)力擾亂線粒體質(zhì)量控制，損害電子轉(zhuǎn)移鏈（ETC）中 ATP 的產(chǎn)生，并導(dǎo)致 Ca2+ 異常轉(zhuǎn)運以及 ROS 積累觸發(fā)的氧化應(yīng)激。
在體外，10% 的環(huán)狀單軸拉伸增加了心肌細(xì)胞的線粒體質(zhì)量和 ATP 產(chǎn)生，沒有 ROS 過度產(chǎn)生，也沒有 Ca2+ 過載；15 dynes/cm2 的剪切應(yīng)力通過降低血漿成員膽固醇來促進(jìn)內(nèi)皮線粒體 ATP 的產(chǎn)生，表明生理機(jī)械應(yīng)力對于維持線粒體能量供應(yīng)是必需的。此外，線粒體功能的機(jī)械應(yīng)力調(diào)控依賴于線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的適應(yīng)。兔心臟的攣縮、靜息和拉伸實驗顯示，與靜息相比，拉伸誘導(dǎo)的線粒體形狀更細(xì)長。線粒體網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為可以增強(qiáng)線粒體通訊，更快地傳輸電子，并實現(xiàn)細(xì)胞范圍的機(jī)械信號傳導(dǎo)。與靜態(tài)（0%）、異常低（6%）或病理性高（50%）幅度拉伸相比，生理性（25%）拉伸維持了線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使 ATP 最大化，mtROS 最小化。同樣，在產(chǎn)生單向血流的胸降主動脈中觀察到生理性線粒體，但在血流紊亂的分叉部位則沒有。
線粒體對細(xì)胞外機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)至少部分取決于機(jī)械敏感離子通道。Piezo1 與剪切應(yīng)力機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和 Ca2+ 內(nèi)流細(xì)胞相關(guān)。LSS 至少部分通過 Piezo1 相關(guān)通路激活 ECs 中的 ERK5/Klf2 軸，并可能通過線粒體自噬來實現(xiàn)。因此，Piezo1 可能是與線粒體機(jī)械反應(yīng)相關(guān)的重要受體，調(diào)節(jié)抗炎因子 Klf2 和動脈病變的形成。此外，Piezo1 通道活化通過促進(jìn)血管 ECs 中的線粒體呼吸和糖酵解來誘導(dǎo) ATP 的產(chǎn)生，表明 Piezo1 通道在內(nèi)皮 ATP 產(chǎn)生中具有新的作用。
總體而言，心血管細(xì)胞持續(xù)暴露于機(jī)械微環(huán)境，具有適應(yīng)機(jī)械應(yīng)力的特定結(jié)構(gòu)和機(jī)制，而線粒體在這種適應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。值得注意的是，線粒體是否能直接感知機(jī)械刺激以及這一過程中的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)心血管疾病中的線粒體功能障礙
1. 壓力超負(fù)荷誘發(fā)的心力衰竭
心力衰竭（HF）是一種由心臟泵血功能失常引起的慢性疾病，其特征是多方面心臟功能不全，如心臟收縮和/或舒張功能受損、射血分?jǐn)?shù)降低、心室充盈。心臟充盈壓長期升高是心衰發(fā)生的關(guān)鍵原因，因為機(jī)械應(yīng)力超負(fù)荷會破壞細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間穩(wěn)態(tài)，其中線粒體功能障礙起重要作用。值得注意的是，壓力超負(fù)荷期間的機(jī)械力同時涉及心肌拉伸和應(yīng)力的影響，共同誘發(fā)機(jī)械力超載。
機(jī)械應(yīng)力超負(fù)荷誘導(dǎo) HF 中線粒體代謝異常。對小鼠和大鼠的血管收縮模型的研究證明，心衰與脂肪酸氧化減少、糖酵解增加以及線粒體呼吸受損有關(guān)。線粒體功能障礙歸因于機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的線粒體微觀結(jié)構(gòu)異常和多種酶的缺乏，例如酰基輔酶A（CoA），一種脂肪酸代謝調(diào)節(jié)劑，在小鼠和人類衰竭的心臟中減少。在小鼠中，酰基輔酶A合成酶1（ACSL1）的過表達(dá)可防止長鏈脂肪酸氧化障礙并增加線粒體能量電位（PCr：ATP），從而減輕心肌肥大并改善心臟功能。使用左心室輔助裝置進(jìn)行機(jī)械卸載可恢復(fù)心衰患者的 CoA 表達(dá)，類似于小鼠中 ACSL1 的過表達(dá)。如上所述，線粒體呼吸受損會誘導(dǎo)過多的 mtROS 產(chǎn)生，從而導(dǎo)致心臟損傷。煙酰胺核糖（NR）通過 NAD+/Sirtuin3/MnSOD 軸減少 mtROS 的產(chǎn)生和 NLRP3 炎癥小體的活化，從而防止應(yīng)力負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟功能障礙。
機(jī)械敏感蛋白也參與 HF 中病理性機(jī)械應(yīng)力向線粒體的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Piezo1 在心臟衰竭患者中表達(dá)增加。心肌梗死后，異常機(jī)械應(yīng)力激活 Piezo1 并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 過載，進(jìn)一步激活鈣調(diào)蛋白激酶II（CaMKII），導(dǎo)致 Ca2+ 滲漏和心律失常。因此，超負(fù)荷機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的 Piezo1 過度激活是 HF 期間線粒體信號傳導(dǎo)的起始。
最近，研究發(fā)現(xiàn)，參與 Hippo 通路的機(jī)械敏感轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白1（Yap1），由于機(jī)械應(yīng)力超負(fù)荷而損害線粒體生物合成，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大。與 TEAD1基序結(jié)合（TEAD1-Yap1）的 Yap1 活化會抑制 Drp1 和 Mfn1 的表達(dá)，導(dǎo)致更多的絲狀和分叉狀的異常線粒體形態(tài)以及呼吸功能下降。
此外，機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的 HF 線粒體功能障礙也與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。單胺氧化酶（MAO）-B是一種線粒體黃素蛋白酶，主要分布于中樞，負(fù)責(zé)代謝腦中多巴胺。MAO 的激活增強(qiáng)了 mtROS 的形成并降低了線粒體膜電位，表明了機(jī)械應(yīng)力下 HF 的新發(fā)病機(jī)制。
壓力超負(fù)荷誘導(dǎo) HF 中線粒體功能障礙的分子機(jī)制如圖2左側(cè)所示。壓力超負(fù)荷引起的代謝異常會損害線粒體呼吸并誘發(fā)氧化應(yīng)激，其中機(jī)械敏感受體相關(guān)通路在這一過程中起重要作用。重要的是，促進(jìn)新陳代謝和增強(qiáng)線粒體功能有助于心臟抵抗機(jī)械應(yīng)力相關(guān)病理。改善線粒體功能有利于心肌細(xì)胞對代謝物的利用，揭示了從力學(xué)和代謝角度治療心力衰竭的前景。
2. 動脈粥樣硬化剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙
單層血管 ECs 與血流直接接觸，并不斷感知機(jī)械刺激。ECs 是抑制白細(xì)胞過度浸潤的重要屏障，其損傷通常是動脈粥樣硬化的開始。與動脈直線部分的 LSS 相比，動脈粥樣硬化斑塊往往發(fā)生在具有 OSS 的動脈彎曲和分支處，這表明剪切應(yīng)力對內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
已知 LSS 有益于內(nèi)皮屏障功能和體內(nèi)平衡，其中線粒體在這一過程中起重要作用。它是線粒體動力學(xué)、生物合成、呼吸和抗氧化功能所必需的，并維持內(nèi)皮 Ca2+ 體內(nèi)平衡，促進(jìn)抗炎作用。相反，擾動流或 OSS 往往是有害的。牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的體外研究表明，OSS 通過 NADPH 氧化酶和 JNK 活化增強(qiáng) mtROS 的產(chǎn)生。OSS 會損害線粒體呼吸并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而阻斷自噬通量，同時增加 LC3-II/LC3-I 比值和 p62 水平，導(dǎo)致 mtDNA 損傷。最近，有研究闡明，OSS 和促炎刺激通過改變 KLF2 表達(dá)來抑制關(guān)鍵的線粒體抗氧化蛋白 UCP2，而提高 UCP2 水平可能具有抗動脈粥樣硬化的治療潛力。OSS 誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化中線粒體功能障礙的分子機(jī)制如圖2右側(cè)所示。
因此，ECs 中的線粒體在不同剪切應(yīng)力下具有不同的響應(yīng)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。闡明不同剪切應(yīng)力下 ECs 線粒體的分子機(jī)制將有助于找到合適的潛在治療靶點。此外，了解其他細(xì)胞類型（如血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞）在剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化期間線粒體功能中的變化十分重要。它將為推動疾病治療的潛在機(jī)制提供有價值的見解，并可能為緩解動脈粥樣硬化相關(guān)并發(fā)癥提供潛在的治療靶點。
3. 線粒體相關(guān)VSMC表型轉(zhuǎn)化的力學(xué)視角
VSMC 表型的可塑性已被廣泛探討。VSMCs 在導(dǎo)致多種血管疾病的病理因素刺激下可由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成巨噬細(xì)胞樣表型。重要的是，線粒體通過代謝重編程和 Ca2+ 穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) VSMC 表型。線粒體網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞骨架相互作用以響應(yīng)剛度和血流動力學(xué)，表明線粒體在 VSCM 表型轉(zhuǎn)變中的作用受機(jī)械應(yīng)力的調(diào)節(jié)。然而，機(jī)械應(yīng)力在不同血管疾病中如何通過線粒體調(diào)控 VSMC 表型的具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。
圖3 圖形概要
心血管疾病在生理性機(jī)械應(yīng)力下的線粒體功能和病理性機(jī)械應(yīng)力下的線粒體功能障礙。
綜上所述，機(jī)械應(yīng)力引起的線粒體功能障礙是解釋心血管疾病機(jī)制的至關(guān)重要且不可否認(rèn)的因素，可作為治療心血管疾病的重要潛在靶點。目前許多研究都將線粒體功能障礙作為心血管功能障礙的指標(biāo)，但線粒體如何誘導(dǎo)心血管細(xì)胞的病理過程，如異常細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞死亡等需要進(jìn)一步研究。此外，對機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)的線粒體相關(guān)信號通路的不完全理解阻礙了尋找治療 CVDs 的新靶點。因此，需要更多的證據(jù)來證明線粒體是否可以直接感知機(jī)械刺激。除了心衰和動脈粥樣硬化外，亟需更多的研究來探索機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的線粒體功能變化在其他心血管疾病（如心律失常、動脈瘤、高血壓和內(nèi)皮損傷）中的作用和機(jī)制，以及闡明心血管系統(tǒng)中不同應(yīng)力的相互作用及其分子機(jī)制。
參考文獻(xiàn)：Ren H, Hu W, Jiang T, Yao Q, Qi Y, Huang K. Mechanical stress induced mitochondrial dysfunction in cardiovascular diseases: Novel mechanisms and therapeutic targets. Biomed Pharmacother. 2024 May;174:116545. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116545. Epub 2024 Apr 10. PMID: 38603884.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38603884/
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