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通過(guò)協(xié)同調(diào)節(jié)心臟結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)來(lái)治療心肌梗死的離子雞尾酒療法介紹
前言：
心肌梗死（MI）是導(dǎo)致人類死亡的重要原因，雖然藥物治療（如阿司匹林或利多卡因）可以改善心肌梗死后的血流量或緩解心律失常，但療效有限。目前干細(xì)胞和基因療法等生物療法已出現(xiàn)，通過(guò)改善血管生成、心肌細(xì)胞生存、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和心臟電傳導(dǎo)修復(fù)梗死心臟，但他們對(duì)電重構(gòu)可能存在負(fù)面影響，甚至增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。
前期研究表明，硅酸鹽陶瓷基生物材料可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞間通訊，增強(qiáng)縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Ca2+瞬變，有效修復(fù)心肌梗死后的心肌，改善心功能。鍶（Sr）和銅（Cu）離子在增強(qiáng)血管生成和抑制心肌細(xì)胞凋亡方面具有獨(dú)特作用。此外，Sr離子還能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M2極化。然而，單離子處理在心肌梗死治療中可能不夠強(qiáng)。有報(bào)道稱Sr和Cu可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位并阻斷Ca2+通透性陽(yáng)離子通道（TRPM2），目前尚不清楚這些離子的影響，特別是這些離子的組合對(duì)心肌梗死后心肌電重構(gòu)的影響。
近日，溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)合中心常江教授團(tuán)隊(duì)在《Exploration》發(fā)表了題目為：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation of both structural and electrical remodeling的相關(guān)研究論文。在這項(xiàng)研究中，第一次提出“離子雞尾酒療法”由硅酸鹽、鍶和銅離子和假設(shè)增強(qiáng)治療效果可能獲得特定的監(jiān)管作用，特別是不同離子組合的協(xié)同調(diào)節(jié)作用，最終減弱受損心臟的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)。
心肌梗死（MI）是導(dǎo)致人類死亡的重要原因，雖然藥物治療（如阿司匹林或利多卡因）可以改善心肌梗死后的血流量或緩解心律失常，但療效有限。目前干細(xì)胞和基因療法等生物療法已出現(xiàn)，通過(guò)改善血管生成、心肌細(xì)胞生存、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和心臟電傳導(dǎo)修復(fù)梗死心臟，但他們對(duì)電重構(gòu)可能存在負(fù)面影響，甚至增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。
前期研究表明，硅酸鹽陶瓷基生物材料可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞間通訊，增強(qiáng)縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Ca2+瞬變，有效修復(fù)心肌梗死后的心肌，改善心功能。鍶（Sr）和銅（Cu）離子在增強(qiáng)血管生成和抑制心肌細(xì)胞凋亡方面具有獨(dú)特作用。此外，Sr離子還能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M2極化。然而，單離子處理在心肌梗死治療中可能不夠強(qiáng)。有報(bào)道稱Sr和Cu可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位并阻斷Ca2+通透性陽(yáng)離子通道（TRPM2），目前尚不清楚這些離子的影響，特別是這些離子的組合對(duì)心肌梗死后心肌電重構(gòu)的影響。
近日，溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)合中心常江教授團(tuán)隊(duì)在《Exploration》發(fā)表了題目為：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation of both structural and electrical remodeling的相關(guān)研究論文。在這項(xiàng)研究中，第一次提出“離子雞尾酒療法”由硅酸鹽、鍶和銅離子和假設(shè)增強(qiáng)治療效果可能獲得特定的監(jiān)管作用，特別是不同離子組合的協(xié)同調(diào)節(jié)作用，最終減弱受損心臟的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)。
文中采用熒光標(biāo)測(cè)技術(shù)（optical mapping）檢測(cè)不同模型組動(dòng)作電位及鈣瞬變信號(hào)，直觀描繪出各組模型的心臟電生理指標(biāo)變化。
“離子雞尾酒療法”的有效性通過(guò)使用在體大鼠和巴馬迷你豬心肌梗死模型得到證明，減少心肌梗死后的心臟電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估不同離子組合的協(xié)同調(diào)節(jié)作用，與單個(gè)離子在不同的細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和心肌細(xì)胞）參與心肌修復(fù)的關(guān)鍵步驟包括促血管生成、抗炎癥和抗凋亡，探索離子雞尾酒療法的可能機(jī)制。
離子雞尾酒治療心肌梗死示意圖
Figure 1.離子雞尾酒法降低了心肌梗死后28天大鼠EAD/DAD的發(fā)生率和心臟電生理的異質(zhì)性。
Figure 2. 離子雞尾酒療法降低心肌梗死后28天大鼠心室顫動(dòng)發(fā)生率。
Figure 3. 離子雞尾酒改善心肌梗死后28天大鼠的心臟纖維化并促進(jìn)血管生成。
“離子雞尾酒療法”的有效性通過(guò)使用在體大鼠和巴馬迷你豬心肌梗死模型得到證明，減少心肌梗死后的心臟電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估不同離子組合的協(xié)同調(diào)節(jié)作用，與單個(gè)離子在不同的細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和心肌細(xì)胞）參與心肌修復(fù)的關(guān)鍵步驟包括促血管生成、抗炎癥和抗凋亡，探索離子雞尾酒療法的可能機(jī)制。
離子雞尾酒治療心肌梗死示意圖
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
1. 離子雞尾酒降低了早后除極及遲后除極（EAD/DAD）的發(fā)生率，并減少了心肌梗死后心臟電生理的異質(zhì)性
1. 離子雞尾酒降低了早后除極及遲后除極（EAD/DAD）的發(fā)生率，并減少了心肌梗死后心臟電生理的異質(zhì)性
Figure 1.離子雞尾酒法降低了心肌梗死后28天大鼠EAD/DAD的發(fā)生率和心臟電生理的異質(zhì)性。
通過(guò)靜脈注射離子雞尾酒在MI（結(jié)扎28天）大鼠模型進(jìn)行光學(xué)標(biāo)測(cè)（optical mapping），研究離子雞尾酒對(duì)心臟電生理的影響。
通過(guò)分析每個(gè)心臟不同區(qū)域（心肌梗死心臟的正常面積(N)、梗死周圍區(qū)域(P)和梗死面積(I)）動(dòng)作電位發(fā)現(xiàn)，與MI組相比，梗死周圍區(qū)域EAD/DAD的發(fā)病率（心律失常的前兆）急劇增加，而離子雞尾酒治療EAD/DAD發(fā)病率降低。
APD90或CaD90的離散度直接反映心肌梗死的嚴(yán)重程度，通過(guò)測(cè)量四分位數(shù)范圍（IQR）仔細(xì)分析了APD90/CaD90的離散度。與假手術(shù)組相比，MI組的IQR顯著增加，離子雞尾酒處理后，APD90和CaD90的IQR顯著降低，表明心臟電生理異質(zhì)性降低。
此外，通過(guò)心臟梗死區(qū)和梗死周圍或非梗死區(qū)（正常區(qū)）之間的APD90或CaD90的差值（DV）來(lái)表達(dá)心臟電生理均勻性的嚴(yán)重程度。與假手術(shù)組相比，MI組APD90或CaD90的DV顯著升高。相比之下，經(jīng)離子雞尾酒處理后，APD90或CaD90的DV較心肌梗死和生理鹽水組降低，表明心臟電生理均勻性恢復(fù)。
2. 離子雞尾酒療法降低了心肌梗死后大鼠心室顫動(dòng)的發(fā)生率
通過(guò)分析每個(gè)心臟不同區(qū)域（心肌梗死心臟的正常面積(N)、梗死周圍區(qū)域(P)和梗死面積(I)）動(dòng)作電位發(fā)現(xiàn)，與MI組相比，梗死周圍區(qū)域EAD/DAD的發(fā)病率（心律失常的前兆）急劇增加，而離子雞尾酒治療EAD/DAD發(fā)病率降低。
APD90或CaD90的離散度直接反映心肌梗死的嚴(yán)重程度，通過(guò)測(cè)量四分位數(shù)范圍（IQR）仔細(xì)分析了APD90/CaD90的離散度。與假手術(shù)組相比，MI組的IQR顯著增加，離子雞尾酒處理后，APD90和CaD90的IQR顯著降低，表明心臟電生理異質(zhì)性降低。
此外，通過(guò)心臟梗死區(qū)和梗死周圍或非梗死區(qū)（正常區(qū)）之間的APD90或CaD90的差值（DV）來(lái)表達(dá)心臟電生理均勻性的嚴(yán)重程度。與假手術(shù)組相比，MI組APD90或CaD90的DV顯著升高。相比之下，經(jīng)離子雞尾酒處理后，APD90或CaD90的DV較心肌梗死和生理鹽水組降低，表明心臟電生理均勻性恢復(fù)。
2. 離子雞尾酒療法降低了心肌梗死后大鼠心室顫動(dòng)的發(fā)生率
Figure 2. 離子雞尾酒療法降低心肌梗死后28天大鼠心室顫動(dòng)發(fā)生率。
心室顫動(dòng)（VF）是嚴(yán)重的心律失常，通過(guò)心電圖、動(dòng)作電位記錄竇性心律、S1S1起搏刺激條件下心臟指標(biāo)變化，提示心肌梗死后28天發(fā)生了嚴(yán)重的心室顫動(dòng)。傳導(dǎo)相位圖顯示心肌梗死心臟出現(xiàn)明顯折返現(xiàn)象。此外，離子雞尾酒干預(yù)后室顫的發(fā)生概率降低，證實(shí)了離子雞尾酒具有一定抗心律失常的作用。
3. 離子雞尾酒可改善心肌梗死后大鼠的心肌纖維化并促進(jìn)血管生成
3. 離子雞尾酒可改善心肌梗死后大鼠的心肌纖維化并促進(jìn)血管生成
Figure 3. 離子雞尾酒改善心肌梗死后28天大鼠的心臟纖維化并促進(jìn)血管生成。
進(jìn)一步組織學(xué)分析，驗(yàn)證離子雞尾酒對(duì)心肌梗死大鼠的保護(hù)作用，并采用Masson染色確定瘢痕面積與心室之比。離子雞尾酒治療減少了心肌梗死心臟的纖維化。此外，通過(guò)對(duì)阿爾法平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA，一種血管平滑肌細(xì)胞特異性標(biāo)記物）和心臟肌鈣蛋白T（cTnI，一種心臟特異性蛋白）進(jìn)行免疫熒光染色，測(cè)定了離子雞尾酒的促血管生成作用。
4. 離子雞尾酒可減輕巴馬迷你豬的心肌梗死，改善心臟功能
Figure4. 離子雞尾酒法改善了巴馬微型豬心肌梗死手術(shù)后28天的心肌功能，并減少瘢痕面積。
Figure 5. 離子雞尾酒促進(jìn)巴馬迷你豬心肌梗死后28天的血管生成。
4. 離子雞尾酒可減輕巴馬迷你豬的心肌梗死，改善心臟功能
Figure4. 離子雞尾酒法改善了巴馬微型豬心肌梗死手術(shù)后28天的心肌功能，并減少瘢痕面積。
雖然大鼠研究很有價(jià)值，但由于嚙齒類動(dòng)物和人類之間的心血管解剖學(xué)和生理學(xué)明顯不同，因此進(jìn)一步研究了離子雞尾酒在巴馬迷你豬心肌梗死模型中對(duì)心臟的作用。結(jié)果顯示，離子雞尾酒能夠改善梗死后左心室的收縮功能和跳動(dòng)順應(yīng)性。此外，心肌梗死+生理鹽水組和心肌梗死+雞尾酒組的前間隔和左室前壁均有疤痕，但心肌梗死+雞尾酒組的疤痕較小。心臟切片的定量形態(tài)學(xué)分析顯示，離子雞尾酒具有心臟修復(fù)功能。
Figure 5. 離子雞尾酒促進(jìn)巴馬迷你豬心肌梗死后28天的血管生成。
接下來(lái)，通過(guò)對(duì)心臟組織切片進(jìn)行免疫熒光染色，評(píng)估了離子雞尾酒的促血管生成作用。離子雞尾酒可以顯著促進(jìn)梗死周圍和梗死區(qū)域的血管生成，從而減少梗死面積，最終恢復(fù)巴馬迷你豬心肌梗死后的心功能。
5. 離子雞尾酒治療中硅酸鹽、鍶、銅離子的毒性、生物分布和代謝分析
離子雞尾酒臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題是毒性問(wèn)題。因此，對(duì)心肌梗死后28天的大鼠和巴馬迷你豬的肝、脾、肺和腎進(jìn)行了組織病理學(xué)分析。離子雞尾酒處理對(duì)巴馬迷你豬和大鼠的這些器官均沒有造成明顯的結(jié)構(gòu)異常。
6. 單離子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成、巨噬細(xì)胞極化和心肌細(xì)胞凋亡的影響
Figure 6. 單離子（硅酸鹽、Sr或Cu）對(duì)MCAEC血管生成、MBMM極化和NRCM凋亡的影響。
利用小鼠冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（MCAECs）、小鼠骨髓巨噬細(xì)胞（MBMMs）和新生大鼠心肌細(xì)胞（NRCMs）比較了個(gè)體（硅酸鹽、Sr和Cu）離子對(duì)血管生成、免疫調(diào)節(jié)和心肌再生的生物學(xué)影響。
7. 離子雞尾酒對(duì)MCAECs血管生成、MBMMs的M2極化和NRCMs細(xì)胞凋亡的協(xié)同作用
Figure 7.離子雞尾酒具有增強(qiáng)的細(xì)胞調(diào)控能力，包括促進(jìn)MCAECs的血管生成、MBMMs的M2極化和抑制NRCMs的凋亡。
在確定不同單離子的比活性后，最重要的問(wèn)題是驗(yàn)證不同離子組合對(duì)MCAEC血管生成、MBMM極化對(duì)M2和NRCM凋亡的協(xié)同作用，這是離子雞尾酒治療有效性的關(guān)鍵。研究顯示離子雞尾酒能促進(jìn)MCAECs的毛細(xì)管樣管狀形成，Sr離子和離子雞尾酒都能調(diào)控AKT和HIF1α的蛋白表達(dá)，而不能調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。離子雞尾酒可能通過(guò)調(diào)節(jié)AKT-HIF1α-VEGF信號(hào)通路促進(jìn)MCAECs的血管生成。
標(biāo)簽：
心肌梗死
optical mapping
- 在體多通道神經(jīng)信號(hào)采集系統(tǒng)助力動(dòng)物相似行為的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)機(jī)制研究
- 關(guān)于人類多選擇知覺選擇中的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)決策變量的研究
- 通過(guò)人類海馬神經(jīng)元的相位-振幅耦合來(lái)控制工作記憶
- 使用電生理神經(jīng)信號(hào)采集系統(tǒng)研究獼猴自發(fā)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的神經(jīng)認(rèn)知信號(hào)
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