神經(jīng)元丟失是阿爾茨海默病的一個(gè)決定性特征，但其潛在發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

2023年9月14日，比利時(shí)VIB-KU魯汶腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究論文。

該研究表明，在移植了人類或小鼠神經(jīng)元的阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中，只有人類神經(jīng)元表現(xiàn)出嚴(yán)重的阿爾茨海默病病理，包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元壞死性凋亡。而長鏈非編碼RNA-MEG3在阿爾茨海默病病變的人類神經(jīng)元中被強(qiáng)烈上調(diào)，通過藥理或遺傳學(xué)手段下調(diào)MEG3，可挽救異種移植人類神經(jīng)元中的神經(jīng)元丟失。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了人類神經(jīng)元對(duì)阿爾茨海默病的獨(dú)特易感性，并提示了阿爾茨海默病的潛在治療靶點(diǎn)。

β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、顆粒空泡性神經(jīng)變性（GVD）和神經(jīng)元丟失是阿爾茨海默病的常見病理特征。阿爾茨海默病小鼠模型是研究阿爾茨海默病的經(jīng)典動(dòng)物模型，但這些動(dòng)物模型通常是由人工誘導(dǎo)的，難以解釋這些病理特征是如何相互關(guān)聯(lián)的。

事實(shí)上，一直以來，關(guān)于Aβ病理是否可以誘導(dǎo)tau纏結(jié)以及神經(jīng)元如何在阿爾茨海默病中死亡的基本問題仍然沒有得到解答。有兩種很好的模型可以復(fù)制阿爾茨海默病的人類病理特征——3D人腦類器官，以及在小鼠大腦中異種移植人類神經(jīng)元。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了先前基于Nod-SCID小鼠的異種移植模型，使用Rag2−/− (Rag2tm1.1Cgn) 免疫抑制遺傳背景和單個(gè)AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) 敲入基因來驅(qū)動(dòng)Aβ病理。研究團(tuán)隊(duì)將人類干細(xì)胞來源的神經(jīng)祖細(xì)胞（NPCs）移植到這些含有Aβ的小鼠大腦中，兩者整合良好并發(fā)育出神經(jīng)元樹突棘。移植兩個(gè)月后，異種移植的神經(jīng)元已經(jīng)顯示出一些成熟神經(jīng)元標(biāo)志物（NEUN、MAP2）和皮層標(biāo)志物（CTIP2、SATB2、TBR1、CUX2）的特征。

淀粉樣斑塊的沉積足以在異種移植動(dòng)物模型中誘導(dǎo)纏結(jié)

與移植小鼠神經(jīng)元的對(duì)照組相比，移植人類神經(jīng)元的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的阿爾茨海默病病理，包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)、顆粒空泡性神經(jīng)變性（GVD）、磷酸化tau蛋白血液生物標(biāo)志物和相當(dāng)大的神經(jīng)元損失。這表明存在未知的人類特異性特征定義了人類神經(jīng)元對(duì)Aβ病理的敏感性。

異種移植人類神經(jīng)元表現(xiàn)出嚴(yán)重的阿爾茨海默病病理

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）——神經(jīng)元特異性母源表達(dá)基因3（MEG3）在病變的人類神經(jīng)元中被強(qiáng)烈上調(diào)了大約10倍。值得一提的是，這種神經(jīng)元特異性長鏈非編碼RNA在阿爾茨海默病患者中也有2-3倍的上調(diào)。

異種移植人類神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組變化

進(jìn)一步研究表明，MEG3在體外過表達(dá)足以誘導(dǎo)人類神經(jīng)元壞死性凋亡，而通過藥理或基因操控受體相互作用蛋白激酶（RIPK1、RIPK3）或混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）來下調(diào)MEG3，可以抑制人類神經(jīng)元的壞死性凋亡，挽救異種移植動(dòng)物模型中的神經(jīng)元細(xì)胞損失。

lncRNA-MEG3誘導(dǎo)人類神經(jīng)元的壞死性凋亡

總而言之，這項(xiàng)發(fā)表于 Science 的最新研究表明，Aβ病理可以誘導(dǎo)人類神經(jīng)元發(fā)生壞死性凋亡，而MEG3的急劇上調(diào)是其關(guān)鍵因素。因此，阿爾茨海默病的神經(jīng)元丟失可以通過下調(diào)MEG3的表達(dá)或抑制壞死性凋亡途徑來挽救，這也為阿爾茨海默病的防治帶來了全新的潛在靶點(diǎn)和方法。

想了解更多內(nèi)容，獲取相關(guān)咨詢請(qǐng)聯(lián)系 

電話：+86-0731-84428665   

伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076

徐經(jīng)理：+86-138 1744 2250